Ключевые слова: муковисцидоз, дети, панкреатическая недостаточность, заместительная ферментная терапия, Креон

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы встречается у 85-90% больных муковисцидозом (MB). Она проявляется в основном в нарушении всасывания жира и белка, что выражается в стеаторее и креаторее [1-3]. У остальных 10-15% больных не выявляется клинически выраженного нарушения усвоения жира. Однако при тщательном исследовании было выявлено, что уровень липазы находится на нижней границе или даже ниже. Установлено, что для переваривания жиров достаточно секреции общей липазы и колипазы в объеме всего 1-2% от максимальной величины. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98-99% [1].

У больных MB из-за нарушенного анионного транспорта в ацинусах и выводных протоках поджелудочной железы в секрет не поступает необходимого количества жидкости, он остается более вязким и скорость его продвижения замедляется. При этом белки, входящие в состав секрета, преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их частичную или полную закупорку. В результате со временем происходит деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков [2, 3].

Клинические признаки поражения поджелудочной железы при MB следующие:

1. Мекониальный илеус;
2. Стеаторея;
3. Выпадение прямой кишки;
4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса);
5. Панкреатит;
6. Сахарный диабет.

До настоящего времени часть больных MB в России для коррекции экзокринной функции поджелудочной железы получает препараты содержащие Панкреатин, или комбинированные средства, в состав которых входят панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых продуктов (Панзинорм, Мезим-форте, Фестал, Ораза, Энзистал и др.). Суточная доза этих препаратов достигает 30-40 таблеток (драже) и более. Такие больные вынуждены ограничивать жир в рационе, чтобы избежать стеатореи. Более чем 30-летний опыт лечения больных MB препаратами данной группы показал, что даже при использовании больших доз не удается добиться нормального нутритивного статуса (около 90% больных MB имели ту или иную степень отставания в физическом развитии) и устранения синдрома мальабсорбции [4-6].

В начале 1970-х годов в Европе и Северной Америке появились принципиально новые микросферические/микротаблетированные ферменты (помещенные в капсулу) с рН-чув-ствительной оболочкой: Креон, Панцитрат, Пролипаза, Ультраза и др. При их применении исчезла необходимость исключать из рациона или ограничивать потребление жиров в пище [1, 2].

Исходя из опыта многих стран, замена старых форм ферментных препаратов на специально разработанные способствовала не только более благоприятному течению и прогнозу заболевания, но и улучшению качества жизни больных MB [1,2, 7, 8].

Клинические проявления нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы диагностируются у 95,3% больных, наблюдаемых в Российском центре муковисцидоза (научно-клинический отдел муковисцидоза ГУ Медико-генетического научного центра РАМН и отделение медицинской генетики Российской детской клинической больницы МЗ РФ, Москва). Манифестация панкреатической недостаточности с первых дней жизни встречается у 62% больных, к концу первого года жизни она отмечается уже у 76,6% пациентов [5].

На протяжении последних десяти лет нами изучалась клиническая эффективность и безопасность препаратов Креон, Креон 25 000, а в последнее время и новой формы - Креон 10 000, (производства фирмы "Солвей Фарма", Германия) [5, 9-12]. В Креоне панкреатин помещен в гранулы, покрытые специальной белковой оболочкой, которая состоит из рН-чувствительного полимера, высвобождающего ферменты только при значениях рН близких к 5,5. Таким образом активное вещество (липаза) заключенное в препарате, защищено от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул (1-2 мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей и беспрепятственному выходу из желудка. Одна капсула Креона содержит 300 мг панкреатина поджелудочной железы свиньи. Минимальная ферментативная активность (выраженная в европейских фармакопейных единицах) липазы составляет 8000 ед. евр. фарм., амилазы - 9000 ед. евр. фарм., протеаз - 450 ед. евр. фарм.

Нам представлялось интересным сравнить эффективность терапии и особенности течения MB у московских больных, наблюдаемых в Российском центре муковисцидоза (46 детей), и детей из Саутгемптона (Великобритания) (38 детей). Обследование включало спирометрию, микробиологическое исследование мокроты, рентгенографию органов грудной клетки и кистей рук, определение уровня витаминов и спектра липидов в плазме крови, а также диетологический и психологический опрос.

Возраст больных в московской группе колебался от 3 мес. до 16,5 лет (в среднем 7,6 года), в саутгемптонской - от 5 мес.. до 15,3 лет (в среднем 8,2 года). Диагноз муковисцидоза в Саутгемптоне в среднем устанавливался на 12 мес. раньше, чем в Москве. В начале исследования только 21% пациентов в Москве когда-либо получали микросферические ферменты в невысоких дозах в сочетании с традиционными препаратами ферментов поджелудочной железы (Панзинорм, Мезим-форте, Панкреатин и др.). В Саутгемптоне 100% больных получали адекватные дозы микросферических ферментов. У больных MB в Москве 89% в диете ограничивалось количество жиров. Симптомы мальабсорбции (частый, зловонный стул с видимой стеатореей) выявлены у 66% детей, выпадение прямой кишки - у 29% детей с MB в Москве (у 29% и 2% больных в Саутгемптоне соответственно). Массо-ростовой индекс был значительно ниже у больных московской группы - 86% (в Саутгемптоне - 96%). У московских детей чаще выявлялся симптом "барабанных палочек" (76%) и деформация грудной клетки (74%) в сравнении с английскими детьми (35% и 47% соответственно). Рентгенологический индекс по шкале Криспина-Нормана [2]: 10,0 (Москва) и 7,6 (Саутгемптон) баллов. По шкале Швахмана-Тауссига [2] (тяжесть течения заболевания) московские дети имели значительно худшую оценку (79 баллов), в саутгемптонской группе - 90 баллов.

Таким образом, мы выявили более тяжелое течение муковисцидоза у московских детей в сравнении с больными того же возраста из Саутгемптона, что, на наш взгляд, может быть обусловлено, в первую очередь, неадекватной медикаментозной терапией.

Дозирование препарата осуществлялось на основании рекомендаций ВОЗ [10, 13]. Пациенты получали Креон непосредственно перед приемом пищи или доза делилась на два приема (2/3 перед едой и 1/3 между первым и вторым блюдом). При приеме ферментов маленькими детьми капсулы раскрывали и гранулы смешивали с пищей или жидкостью.

На фоне применения препарата Креон у детей московской группы наблюдалась редукция симптомов поражения желудочно-кишечного тракта (рис. 1). Лишь у одного мальчика в возрасте 4,5 лет нами была выявлена индивидуальная непереносимость Креона, выражавшаяся диареей со стеатореей, метеоризмом, периодической рвотой, с обнаружением в стуле нерастворенных гранул Креона.

На фоне назначения адекватных доз Креона у больных значительно улучшился аппетит. Это позволило увеличить калорийность питания детей как за счет увеличения объема съедаемой пищи, так и (в 83% случаев) за счет перехода на диету с нормальным или даже повышенным содержанием жира. В рационе питания значительно возросло потребление белков за счет мяса (40%) и рыбы (65%), резко увеличилось количество сметаны и сливок, мороженого и орехов, в 2 раза сливочного и растительных масел, в 1,5 раза сыра и творога, молочных каш. Значительно увеличилось и количество углеводов за счет сахара, варенья и особенно - меда (в 1,5 и 2,5 раза соответственно). Эти показатели отражают улучшение качества жизни больных детей на фоне приема Креона.

Рисунок 1. Динамика выраженности гастроинтестинальных симптомов у детей с MB до назначения Креона и на фоне его приема.
1 - в течение 12 мес. до начала приема Креона, 2 - в течение первого года терапии, 3 - в течение второго года терапии.

В физическом статусе положительная динамика была значимой уже через 6 мес. от начала лечения, причем наилучшие результаты были достигнуты у детей младше 10 лет, что подчеркивает важность ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии (рис. 2.).

Рисунок 2. Изменение массо-ростового индекса по возрастным группам.

Нами не было выявлено достоверного улучшения функции внешнего дыхания и рентгенологических изменений в легких (показатели достоверно не менялись). Однако стабилизацию хронического бронхолегочного процесса уже можно считать положительным фактором в течение заболевания.

Уже через год степень тяжести течения MB (при оценке по шкале Швахмана-Тауссига) у московских детей на фоне лечения Креоном и активного наблюдения практически перестали отличаться от саутгемптонской группы (табл. 1).

Таблица 1 . Динамика клинических показателей у детей с MB в начале исследования и через один год

Показатели Группы пациентов московская группа саутгемптонская группа в начале лечения через 1 год в начале лечения через 1 год Массо-ростовой индекс, % 85,7±3,3** 90,1 ±3,3* 96,2±2,6 96,8±3,3 Оценка по шкале Криспина-Нормана, баллы 10,0±1,9 11,0±2,1 7,58±1,6 10,1±3,3 Оценка по шкале Швахмана-Тауссига, баллы 79,2±4,1* 82,6±4,2 90,4±2,5 87,6±2,2

*- р<0,01, **- р<0,001

В настоящее время фирмой "Солвей Фарма" Креон замещен на более новый препарат - Креон 10 000, в котором 80% микросфер заменены на более мелкие минимикросферы (от 0,7 до 1,25 мм). Одна капсула Креона 10 000 содержит 150 мг панкреатина, что соответствует 8000 ед. евр. фарм. амилазы, 10 000 ед. евр. фарм. липазы и 600 ед. евр. фарм протеаз. В Российском центре муковисцидоза все больные, получавшие в качестве заместительной терапии Креон, были переведены на лечение препаратом Креон 10 000 без каких-либо отрицательных последствий со стороны желудочно-кишечного тракта. Меньший размер капсул и самих гранул при сохраняющемся клиническом эффекте является более удобным для самих пациентов, особенно для детей грудного и младшего возраста.

В России и по настоящее время дети с MB получают Панкреатин (Финляндия, Россия) и Панзинорм-форте (Словения), включенные в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, которые выписываются больным MB по бесплатным рецептам. Мы рассчитали стоимость лечения одного больного муковисцидозом препаратами Панзинорм-форте и Креон 10 000 по средним расценкам, существующим в аптеках Москвы. При массе тела ребенка 20 кг в среднем он получает 11,2 тыс. ед. евр. фарм. липазы/кг/сут (средняя доза по московской группе больных, см. выше). Как видно из таблицы 2, стоимость лечения одного больного в сутки препаратом Креон 10 000 лишь немного выше. Однако, как было показано выше по эффективности Креон превосходит как Панзинорм-форте, так и другие аналогичные препараты.

Таким образом, проведенные нами исследования позволяют считать, что препарат Креон обладает высокой клинической эффективностью и должен использоваться как препарат выбора в терапии панкреатической недостаточности поджелудочной железы у больных муковисцидозом, поскольку является жизненно необходимым для больных муковисцидозом (улучшает качество жизни). Он практически не имеет противопоказаний к применению, частота возникновения побочных эффектов невелика (менее 1-2%).

Таблица 2. Сравнительная стоимость лечения одного больного муковисцидозом Панзинорм-форте и Креоном 10 000

Панзинорм-форте Содержание липазы в одной капсуле/драже (ед евр. фарм) 6000 10000 Количество капсул/драже, необходимое в сутки 37,3 22,4 Стоимость упаковки 30 капсул -106,9 руб. 20 капсул -147,4 руб. Стоимость препарата в сутки 132,9 руб. 165,0 руб.

В начале 1990-х годов были разработаны новые формы высокоактивных ферментных препаратов с содержанием липазы 25 000 ед. евр. фарм и выше: Креон 25 000 ("Солвей Фарма", Германия), Панцитрат 25 000, 40 000 (Knoll, Германия), Ультраза 24 000 (Scandipharm, США) и др. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным. Однако появившиеся с 1994 г. сообщения о грозном осложнении - фиброзирующей колонопатии (первые случаи были выявлены в 1993 г.) - вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено достоверного объяснения данному феномену [14]. В некоторых странах, например в Великобритании, применение Панкреазы HL, Нутризима 22 000 и Панцитрата 25 000 временно запрещено (из-за наличия в их оболочке кополимера метакриловой кислоты - Eudragit L30 D55) у больных моложе 15 лет. В литературе не отмечено ни одного гистологически доказанного случая развития фиброзирующей колонопатии у больных, получающих препараты без этого кополимера (то есть стандартную Панкреазу, стандартный Креон и Креон 25 000) [2, 15].

Креон 25 000 в 3 раза активнее по липазе, чем Креон, что предполагает возможность снизить количество капсул, принимаемых пациентами, в 3 раза (табл. 3.).

Таблица 3. Содержание ферментов в капсуле препаратов Креон и Креон 25 000

Состав одной капсулы (ед. евр. фарм.) Креон Креон 25 000 Липаза 8000 25 000 Амилаза 9000 18000 Протеазы 450 1000

Нами было исследовано 22 московских больных MB в возрасте от 5 до 19 лет, длительное время (не менее 4 лет) получавших препарат Креон в высоких дозах (более 10 000 ед. евр. фарм. липазы/кг/сут).

Препарат Креон 25 000 назначался всем детям в той же дозе (по липазе), в какой они получали Креон (10,61±0,85 и 10,45±0,79 тыс. ед. евр. фарм. липазы на 1 кг массы тела в сутки соответственно). Это составило в среднем 39,6±2,36 капсул Креона и 12,6±0,78 капсул Креона 25 000 на одного больного.

В процессе исследования из него выбыли двое больных: юноша 19 лет, который отказался приходить на повторные осмотры, и мальчик 14,5 лет, которому пришлось отказаться от терапии из-за индивидуальной непереносимости препарата.

При смене препарата массо-ростовые показатели по всей группе достоверно не изменились. Массо-ростовой индекс в начале исследования составлял 87,5±3,3% (64-123%), после смены препарата - 88,0±3,3% (62%-122,5%). Отмечалось достоверное клиническое улучшение состояния пациентов: улучшился аппетит (за исключением одного больного), исчезли или уменьшились боли в животе (периодические сильные боли сохранялись только у одного ребенка), стул стал более оформленным (кроме двух детей), полностью исчезла полифекалия и видимая стеаторея.

К концу исследования средняя суточная доза Креона 25 000 значительно не изменилась и составила 13,55±0,83 капсулы или 11,2±0,91 тыс. ед. евр. фарм. липазы на 1 кг массы тела в сутки. Соотношение количества капсул Креона (в среднем 39,6±2,36), требуемое для нормализации синдрома мальабсорбции, с числом капсул Креона 25 000 (в среднем 13,55±0,8) составляет 3:1.

Опрос родителей и детей выявил несколько причин, по которым Креон 25 000 имел преимущество перед Креоном: удобство приема (меньшее количество капсул) отметили 19 человек; улучшение аппетита - 3 человека; нормализация частоты стула - 7 человек; уменьшение или исчезновение метеоризма - 3 человека; полное исчезновение болей в животе - 1 человек; уменьшение болей (частоты и интенсивности) - 3 человека. В девяти случаях пациенты и их родители отмечали полную клиническую идентичность обоих препаратов. С экономической точки зрения назначение препарата Креон 25 000, по нашим данным, является более выгодным [11]. Таким образом, проведенные сравнительные исследования эффективности Креона и Креона 25 000 позволяют сделать следующее заключение: Креон 25 000 является новой, более активной по содержанию в одной капсуле ферментов формой; он обладает высокой эффективностью и должен быть использован в терапии панкреатической недостаточности поджелудочной железы у больных муковисцидозом, получающих высокие дозы ферментов (более 3-х капсул Креона на прием пищи), так как препарат Креон 25 000 позволяет втрое сократить число капсул, одновременно принимаемых больным.

На основании международных данных и собственного опыта нами разработаны и с успехом применяются следующие рекомендации по применению заместительной панкреатической терапии у больных муковисцидозом [2, 3, 5,8, 13].

Панкреатические ферменты применяются во время еды: либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема (перед едой и между первым и вторым блюдом). Панкреатические ферменты нельзя назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие, покрытые оболочкой микротаблетки, микросферы или минимикросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, если ребенок не может проглотить целую капсулу. Дозы ферментов подбираются индивидуально. При подборе можно пользоваться следующими рекомендациями:

• Детям грудного возраста назначают около 4000 ед. евр. фарм. липазы на 100-150 мл. молока.
• Детям старше 1 года - 2000-6000 ед. евр. фарм. липазы/кг/сутки: 500-1000 ед. евр. фарм. липазы/кг на основной прием пищи и 250-500 ед. евр. фарм. липазы/кг на дополнительный прием пищи.
• Необходимость приема препарата в дозе выше 3000 ед.евр.фарм. липазы/кг на прием указывает на актуальность дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного MB.
• Применение ферментов в разовой дозе 6000 ед. евр. фарм. липазы/кг или в суточной дозе 18 000-20 000 ед. евр. фарм. липазы/кг требует индивидуального наблюдения за больным из-за возможного развития редкого, но грозного осложнения - стриктуры толстого кишечника.

Отсутствие клинического эффекта от заместительной терапии может быть связано с повышенной кислотностью среды желудка или двенадцатиперстной кишки, что диктует необходимость длительного применения препаратов из групп антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы.

Больным MB, принимающим большие дозы (больше 20 капсул в сутки) стандартного Креона, показан более активный Креон 25 000. Соотношение капсул при перерасчете составляет 3:1 (при переходе с Креона 10 000 на Креон 25 000 - 2,5:1).

В заключение необходимо отметить, что наш многолетний опыт доказал первоочередную необходимость обеспечения всех больных MB современными формами панкреатических ферментов и их первостепенное влияние на течение и прогноз заболевания. Применение высокоактивных микросферических ферментов с рН-чувствительной оболочкой позволяет рекомендовать больным MB высококалорийную диету без ограничения жиров, что, в свою очередь, приводит к улучшению нутритивного статуса. Внедрение современных лечебно-реабилитационных режимов в рамках активного диспансерного наблюдения способствует улучшению клинического течения заболевания, физического развития, качества жизни и повышению ее средней продолжительности до 25,2 лет с увеличением числа взрослых больных муковисцидозом (18,8% в 1997 г., 26,4% в 2001 г.) [5].

Литература

• Forstner G., Durie P. Cystic Fibrosis. Pediatric Gastrointestinal Disease, 1991, vol. 2, p. 1179-1197.
• Cystic Fibrosis. Second edition. Ed. Hodson M.E., Geddes D.M. Arnold, a member of the Hodder Headline Group. London, UK, 2000, p. 477.
• Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Муковисцидоз. В книге: Нарушенное кишечное всасывание у детей. - Под ред. акад. РАМН, проф. В.А.Таболина. М.: СДГ РГА; "РДКБ-ПРЕСС"; ИНТЭК ЛТД. 1999, с. 105-126.
• Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. М.: Медпрактика, 1995,187 с.
• Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. М., 2001, 46 с.
• Желенина Л.А. Муковисцидоз у детей (Клинико-генетические особенности, инфекционный процесс в легких, лечение): Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. СПб., 1998, 43с.
• Cystic Fibrosis. Current Topics. Vol. 2. Edited by J.A.Dodge, D.J.H.Brock, J.H.Widdicombe. John Willey Chichester, UK. 1994, p. 327-342.
• Consensus conferences. Nutritional assessment and management in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis Foundation, vol. 1. Section V. April 1990, p. 1-14.
• Kashirskaya N.J., Hill C.M., Illangovan P. et al. The relative contribution of optimal nutritional support in cystic fibrosis. Journal of the Royal Society of Medicine, 1996, vol. 89, №27 Suppl, p. 48-50.
• Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Кабанова Н.Ф. и др. Применение микрогранулированных панкреатических ферментов (Креон) в комплексной терапии детей, больных муковисцидозом. Педиатрия, №1, 1999, с. 66-71.
• Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Симонова О.И. и др. Клиническая эффективность препарата Креон 25000 у детей, больных муковисцидозом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999, т. 9, №5, с. 117.
• Муковисцидоз (современные достижения и проблемы): Метод, рекомендации. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. М.: Медпрактика, 2001,76с.
• Guidlines for the diagnosis and management of cystic fibrosis. Prepared by Fernando A. de Abreu e Silva, J.A.Dodge. WHO Human Genetics Programme and the International Cystic Fibrosis Association. 1996, p. 1-28.
• Smyth R.L., van Velzen D., Smyth A.R. Strictures of ascending colon in CF and high strength pancreatic enzymes. Lancet, 1994, vol. 343, p. 85-86.
• Littlewood J.M. Update on Intestinal strictures. Journal of the Royal Society of medicine, 1999, vol. 92, p. 41-49.