Эпидемиология и выживаемость

К 2005 г. медиана выживаемости больных МВ увеличилась до 25,2 лет (рис. 1). Регистр больных МВ ведется в НИИ пульмонологии с 1995 г. В настоящее время он содержит информацию о 1 501 пациенте из 13 центров России — 797 (53 %) мужского и 704 (47 %) женского пола в возрасте от 2 мес. до 42 лет.

Рисунок 1. Кривая выживаемости больных МВ (медиана выживаемости составила 25 лет).

В табл. 1 представлена информация о средней продолжительности жизни и доле взрослых больных МВ в городах России. Обращает на себя внимание значительное увеличение показателей продолжительности жизни и числа взрослых пациентов из тех регионов, где расположены центры МВ взрослых — это Москва и Санкт-Петербург.

Таблица 1. Медиана выживаемости и доля взрослых больных МВ в различных регионах России.

При сравнении выживаемости больных, живущих в Москве и в других городах России (рис. 2), мы определили достоверно более высокие показатели продолжительности жизни в Москве по сравнению с другими областями. Причины такого различия заключаются, в частности, в бесперебойном лекарственном обеспечении, которое было налажено в Москве в течение последнего 10-летия, и в постоянном наблюдении в специализированных центрах детей и взрослых пациентов.

Рисунок 2. Кривые выживаемости больных МВ в Москве и в других регионах России.

При анализе диаграммы возраста смерти больных (рис. 3) обращают на себя внимание 2 пика летальности — это 1.й год жизни (что должно привлечь внимание микропедиатров), а также возраст 19 лет и выше, что может быть обусловлено проблемой взросления пациента, сменой жизненных стереотипов, общей нагрузкой, а также завершением лечения в педиатрической клинике. Зачастую это означает прекращение наблюдения в специализированном центре вообще.

Рисунок 3. Диаграмма возраста смерти больных МВ.

КлиникоAфункциональные характеристики

В настоящее время в НИИ пульмонологии активно наблюдаются 107 пациентов — 54 (50,5 %) мужчины и 53 (49,5 %) женщины в возрасте от 16 до 35 лет. 56 (52 %) взрослых больных МВ учатся в средних и высших учебных заведениях, 24 (22 %) работают, 25 (24 %) состоят в браке, 8 пациентов (1 мужчина и 7 женщин) имеют детей.

Возраст постановки диагноза значительно отличается от возраста первых клинических проявлений и составляет в среднем 9,2 лет (от 1 мес. до 30 лет). Обращает на себя внимание растущее число случаев диагностики МВ у взрослых пациентов. 14 (13 %) больным, находящимся на учете в НИИ пульмонологии, диагноз был поставлен после 18 лет. Это достаточно разнородная группа пациентов, объединяющая больных с классическими проявлениями МВ и молодых мужчин, считающих себя здоровыми, диагноз которым был установлен после выявления обструктивной азооспермии.

Характерной особенностью инфекционно-воспалительного процесса в легких взрослых больных МВ является его непрерывно-рецидивирующее течение на фоне стойких изменений бронхиальной стенки, сформированных бронхиоло. и бронхоэктазов, распространенного пневмофиброза, обструктивной и буллезной эмфиземы.

Эти изменения находят отражение в рентгенологической картине легких — у большинства пациентов определяются признаки гипервоздушности легких — повышение прозрачности легочной ткани, уплощение диафрагмы выбухание грудины вперед, кифоз грудного отдела позвоночника. Обращают на себя внимание выраженная деформация и усиление легочного рисунка, перибронхиальная инфильтрация, проявляющаяся при рентгенографии в виде параллельных линейных или кольцевидных теней (рис. 4). Структурные изменения легких верифицируются при помощи компьютерной томографии органов грудной клетки. Этот метод позволяет выявить бронхоэктазы и буллы, уточнить характер инфильтративных изменений (рис. 5).

Рисунок 4. Рентгенограмма больного Л. 30 лет во время обострения хронической респираторной инфекции: легочный рисунок избыточен, деформирован по тяжисто-ячеистому типу, множественные очаговоподобные и сливные инфильтративные тени, преимущественно в средних отделах легких, корни расширены.

Рисунок 5. Фрагмент компьютерной томограммы органов грудной клетки больного Л. 30 лет: субплевральные буллы, множественные бронхоэктазы, выраженная перибронхиальная инфильтрация.

Дыхательные пути взрослых больных МВ значительно чаще, чем в детской клинике, инфицированы синегнойной палочкой [2, 3] и другими мультирезистентными грамотрицательнами бактериями. Присоединение синегнойной инфекции может иметь различные последствия для больного — от бессимптомного носительства до значительного ухудшения течения заболевания с выраженной активизацией воспалительного процесса и ухудшением функциональных показателей. Хроническое инфицирование мукоидным штаммом Pseudomonas aeruginosa является характерной чертой течения МВ подростков и взрослых [4]. Частота выявления синегнойной палочки среди всех возрастных групп при МВ составляет, по данным различных авторов, 50–60 % [5, 6]. В группе пациентов старше 20 лет этот показатель возрастает до 81 % [7].

Хроническое инфицирование дыхательных путей синегнойной палочкой имеет место у 72 (67,2 %) наших пациентов, у 56 из них — в сочетании с золотистым стафилококком. В анализе мокроты 22 (20,6 %) больных высевается только золотистый стафилококк. В течение последних лет во всем мире растет число взрослых больных, инфицированных неферментирующими грамотрицательнами бактериями — Burkholderia cepacia, Stentrophomonas maltofilia и Alcaligenes xylosoxidans, характеризующимися множественной резистентностью к антибактериальным препаратам [8]. В 2005 г. эти возбудители были обнаружены в повторных посевах мокроты 11 (10 %) человек. При исследовании вентиляционной способности легких у больных МВ выявляются выраженные обструктивные изменения и гиперинфляция легких, которые усиливаются при прогрессировании заболевания. Значительное увеличение остаточного объема легких приводит к снижению жизненной емкости легких и ее доли в структуре общей емкости легких. У больных с тяжелой обструкцией (объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ₁) < 40 %_долж.) определяется снижение диффузионной способности легких [9]. Вентиляционные нарушения и следующий за ними вентиляционно.перфузионый дисбаланс приводят к развитию гипоксемии и компенсаторной тахикардии.

При проведении ЭхоКГ и Допплер-КГ у взрослых больных МВ значения ЭхоКГ-параметров в большинстве случаев остаются в пределах нормы. Однако у больных с тяжелой обструкцией может быть выявлено повышение давления в малом круге кровообращения, нарушение систолической и диастолической функции левого желудочка [9].

Показатели вентиляционной функции легких коррелируют с возрастом и нутритивным статусом пациентов (табл. 2). Состояние нутритивного статуса оказывает существенное влияние на степень тяжести и течение заболевания [10]. Для его оценки у взрослых больных чаще всего применяется индекс массы тела (ИМТ) — индекс Quetelet, отношение массы тела (кг) к росту (м) в квадрате.

Таблица 2. Коэффициенты корреляции между показателями ФВД и антропометрическими показателями у больных МВ.

При обследовании взрослых пациентов в 2005 г. ИМТ в среднем по группе соответствовал нижней границе нормы и составил 18,3 кг / м² (норма — от 18,5 до 24,9 кг / м²), однако имела место широкая вариабельность (диапазон значений ИМТ — от 14 до 25 кг / м²). Снижение массы тела больного МВ происходит в результате сочетанного действия нескольких факторов:

• нарушения переваривания и всасывания жиров и белков вследствие недостаточности поджелудочной железы;
• снижения аппетита у больных с плохим самочувствием;
• повышенной потребности в калориях вследствие повышения нагрузки на дыхательную мускулатуру;
• хронической респираторной инфекции.

Панкреатическая недостаточность подтверждается при помощи копрологического исследования и выявления стеатореи. Степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы наиболее объективно отражает уровень эластазы-1 в кале, который не зависит от приема панкреатических ферментов [12].

Анализ выживаемости взрослых больных МВ продемонстрировал, что нутритивный статус (ИМТ) и показатели вентиляционной способности легких (ОФВ₁) больных МВ являются достоверными факторами риска летального исхода. При снижении ИМТ на 1 кг / м² риск смерти увеличивается в 1,42 раза [11] Измерение ИМТ является необходимой и обязательной процедурой у больных МВ для адекватной оценки степени тяжести заболевания и определения прогноза.

Нутритивный статус, как и показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1), является значимым прогностическим критерием выживаемости у взрослых больных МВ. При снижении этих показателей риск смерти увеличивается (отрицательные коэффи. циенты регрессии — табл. 3).

Таблица 3. Факторы риска летального исхода при МВ.

Лечение МВ взрослых

Программа активного лечения взрослых больных должна быть направлена на уменьшение выраженности основных факторов риска летального исхода при МВ. Эти факторы представлены в табл. 3. Три из них — нутритивный статус пациента, степень бронхиальной обструкции и инфицирование дыхательных путей синегнойной палочкой — доступны лечебному воздействию.

В соответствии с этим формируются 3 основные направления лечения МВ:

• поддержание нутритивного статуса;
• уменьшение бронхиальной обструкции;
• антибактериальная терапия.

Поддержание нутритивного статуса

Весо-ростовые характеристики больного тесно связаны с выраженностью бронхолегочной патологии, т. к. снижение массы тела может быть результатом метаболической реакции на активный инфекционно-воспалительный процесс в легких.

В то же время, 85–90 % взрослых больных МВ страдают внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы с очень низким уровнем или полным отсутствием панкреатических ферментов (липазы, амилазы, трипсина) в 12-перстной кишке [13]. При проведении заместительной терапии взрослым больным МВ следует назначать микросферические ферменты поджелудочной железы с pH.чувствительной оболочкой в дозе 500–1 000 ЕД липазы во время основного приема пищи и половину этой дозы при дополнительном приеме пищи. Активность панкреатических ферментов может быть уменьшена на фоне повышения кислотности желудочного сока [14]. В этом случае максимальный эффект заместительной ферментной терапии достигается назначением антацидных препаратов (блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов и / или ингибиторов протонной помпы).

Адекватная ферментная терапия позволяет рекомендовать больным МВ высококалорийную диету, обеспечивающую 120–150 % возрастной нормы, 35–40 % энергетической потребности должно обеспечиваться жирами. Высококалорийные пищевые добавки в виде молочных коктейлей можно назначать пациентам с ИМТ < 18 кг / м2 в дозе 800–900 ккал в сутки в качестве дополнения к основному рациону. Во многих центрах больным с выраженным дефицитом массы тела проводят зондовое кормление в ночное время с использованием назо.гастрального зондирования или гастростомы [15].

Больные с панкреатической недостаточностью ежедневно должны получать жирорастворимые витамины (А, Д, Е, К) (табл. 4). Пациенты с сохранной функцией поджелудочной железы обязательно должны получать витамин Е. Водорастворимые витамины назначаются больным МВ в обычных профилактических дозировках, рекомендуемых здоровым лицам соответствующего возраста.

Таблица 4. Рекомендуемые дозы витаминов для больных МВ.

Внезапное снижение веса больного, сопровождающееся появлением жажды, полиурии, полидипсии, является клиническим проявлением сахарного диабета. Сахарный диабет развивается преимущественно у подростков и взрослых больных МВ и является следствием прогрессирующего кистозного фиброза поджелудочной железы и разрушения бета-клеток островков Лангерганса. Сахарный диабет развивается у 15–20 % взрослых больных МВ [16, 17], в представленной группе сахарный диабет выявлен у 14 (13 %) пациентов. Больные с МВ, осложненным сахарным диабетом, нуждаются в обязательной заместительной терапии инсулином.

Уменьшение бронхиальной обструкции

Степень бронхиальной обструкции при МВ могут снизить бронходилататоры и муколитики в сочетании с кинезитерапией.

Бронходилататоры из групп β-агонистов являются стандартным компонентом базисной терапии МВ. Эффективность применения β-агонистов короткого действия доказана у большинства больных МВ [18, 19], однако в редких случаях имеет место парадоксальное ухудшение респираторной функции [20], поэтому назначение препаратов этой группы возможно только после исследования функции внешнего дыхания (ФВД) с бронходилатационной пробой. Назначение высоких доз бронходилататора пролонгированного действия (100 мкг / сут. сальметерола) 1 раз в сутки безопасно, сокращает число обострений хронического бронхита и курсов антибактериальной терапии [21], а также замедляет деградацию респираторной функции и улучшает оксигенацию в ночное время (SpO₂) [22].

Доказано, что при лечении бронхообструктивного синдрома взрослых больных МВ антихолинергический бронходилататор (ипратропиум бромид) оказался эффективнее, чем β-агонисты [23]. Это может быть связано с большей продукцией мокроты у взрослых пациентов, чем у детей, и, следовательно, лучшей реакцией на парасимпатомиметическое воздействие. Добавление антихолинергического бронходилататора пролонгированного действия — тиотропия бромида — к базисной терапии наших пациентов в течение 6 мес. позволило снизить тяжесть клинических симптомов (шкала Paggiaro) и повысить толерантность к физической нагрузке [24].

Муколитики — обязательная, патофизиологически обусловленная составляющая лечения МВ, обеспечивающая разжижение патологически вязкой мокроты больного и очищение бронхиального дерева. Неспецифические муколитики (N-ацетилцистеин, амброксол и их аналоги) применяются при лечении МВ в ингаляциях, внутрь и внутривенно. Многолетний опыт применения этих препаратов свидетельствует об их хорошей переносимости и эффективности при лечении МВ [25, 26].

ДНаза — препарат, созданный специально для муколитической терапии МВ. Это генноинженерный муколитик, копия человеческого фермента ДНазы, который фрагментирует длинные цепи ДНК, высвобождающиеся из разрушенных ядер нейтрофилов, и улучшает реологические свойства мокроты.

С 1992 г. в мире проведен ряд клинических исследований для оценки эффективности и безопасности этого рекомбинантного фермента у больных МВ [27–30]. Показано, что длительное лечение ДНазой (от 2 до 4 лет) снижает частоту обострений бронхолегочного процесса, значительно замедляет регресс ОФВ₁ у больных МВ, улучшает нутритивный статус, оказывает выраженное противовоспалительное действие: снижает концентрацию интерлекина-8 (IL-8), нейтрофильной эластазы. Аналогичные результаты были получены М.Е.Hodson в группе взрослых больных в 1995 г. [31]: снижение частоты обострения на 28 % — при однократной ингаляции в день, и на 37 % — при двукратной ингаляции. Исследование эффективности и безвредности ДНазы, проведенное в НИИ пульмонологии в 1999 г. выявило тен. денцию к улучшению вентиляционной способности легких в группе больных, получавших препарат (увеличение ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ПОС_выд) [32].

Эффективность муколитической терапии во многом зависит от качества проводимой кинезитерапии. Кинезитерапия — комплекс мероприятий, направленных на мобилизацию и эвакуацию мокроты из бронхиального дерева. Традиционные методики — перкуссионный массаж и постуральный дренаж — много лет являлись основой дренажных процедур при МВ [33, 34]. Однако с возрастом пациентов растет их потребность в независимости, в т. ч. возможность проводить кинезитерапию без посторонней помощи.

Наши больные используют следующие методики самостоятельных упражнений: аутогенный дренаж, цикл активного дыхания, хаффинг. Используется также флаттер, усиливающий вибрацию бронхиальной стенки, и РEP.система (positive expiratory pressure) для создания положительного давления на выдохе и предотвращения экспираторного коллапса. Существуют работы, показывающие преимущество последней методики (РEP.система) перед традиционными методиками [35] и флаттер-терапией [36] по критерию стабилизации респираторной функции.

В настоящее время существуют убедительные доказательства, что специфическая тренировка дыхательных мышц при помощи тренажеров дыхательной мускулатуры улучшает функцию дыхательной мускулатуры больных МВ, уменьшает тяжесть одышки и улучшает физическую работоспособность [37, 38].

Тренировку можно проводить в домашних условиях при помощи портативных, простых в использовании приборов. Тренировка дыхательных мышц проводится созданием порогового давления во время вдоха при помощи механического инспираторного клапана. Пороговое инспираторное давление задается индивидуально, т. к. зависит от силы дыхательной мускулатуры пациента. Ежедневные упражнения в группе наших пациентов с использованием аппарата Treshhold (Respironics) в течение 6 нед. позволили достоверно улучшить вентиляционную функцию легких, снизить одышку и повысить толерантность к физической нагрузке (в печати). Эффективность данного метода позволяет рекомендовать его для немедикаментозного лечения МВ.