По данным ВОЗ, ни в одной стране мира нет достаточных финансовых ресурсов для удовлетворения запросов органов здравоохранения. Так, средняя стоимость лечения 1 больного МВ в год в Великобритании составляет 31 тыс., в Германии — 29,2 тыс., в США — 28 тыс. долл. США. Однако стандарты, обеспечивающие оптимальное соотношение качества медицинской помощи и стоимости терапии, не разработаны [2].

Нами был проведен анализ клинико-функциональной и фармакоэкономической эффективности лечения детей, больных МВ, в Москве с 1993 по 2004 гг. В этот период в комплексную терапию данного контингента больных были включены заместительные микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой (в нашем исследовании — Креон). Имея удобную форму и оптимальный размер микрогранул, препарат легко дозируется и в адекватном количестве начинает действовать непосредственно в 12-перстной кишке. С 1998 г. больные МВ начали получать современный, не имеющий аналогов, муколитический препарат Дорназа альфа (Пульмозим), действие которого направлено на гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных со значительным снижением ее вязкоэластических свойств и улучшением мукоцилиарного клиренса. В тот же период в качестве антибактериального препарата для лечения обострений бронхолегочного процесса и плановых профилактических курсов у больных МВ с хронической синегнойной инфекцией начал применяться цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения цефтазидим, а с 2003 г. — цефепим — цефалоспориновый антибиотик 4-го поколения, и меропенем — из группы карбапенемов. Помимо этого все больные получали в качестве базисной терапии витамины (включая жи. рорастворимые Е, Д, А), муколитики (N-ацетилцистеин и амброксола гидрохлорид), бронхолитики (сальбутамол, формотерол и др.), гепатопротекторы (эссенциальные жирные кислоты, а с 1998 г. — урсодезоксихолевую кислоту) и противовоспалительную терапию (НПВС, кортикостероиды).

В исследовании приняли участие 105 москвичей, больных МВ, из которых 87 (385 осмотров) наблюдались в Московском отделении МВ на базе ДГКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова в течение 2003–2004 гг. Проведен ретроспективный анализ 66 историй болезни (240 приемов) за 1998–1999 гг. и 35 (139 приемов) за 1993–1994 гг. из архива научно-клинического отдела МВ ГУ Медико.генетического научного центра РАМН. За единицу наблюдения принималось каждое амбулаторное посещение и стационарное лечение 1 больного за календарный год в следующие периоды: 1-й период — 1993–1994 гг., 2-й — 1998–1999 гг., 3-й — 2003–2004 гг.

Критериями оценки качества проводимой терапии в нашем исследовании являлись массо-ростовой индекс (МРИ) в % от должного; показатели функции внешнего дыхания — ФВД (форсированная жизненная емкость легких — ФЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1.ю с — ОФВ1); тяжесть состояния пациента (по шкале Швахмана–Брасфильда); рентгенологический индекс (Криспина–Нормана); высев из мокроты Ps. aeruginosa; частота обострений хронического бронхолегочного процесса в течение года наблюдения.

В группе больных, включенных в исследование, отмечалось преобладание лиц мужского пола — 62,9 % (66 больных), над женским — 37,1 % (39). При оценке клинико.функциональных показателей в зависимости от пола мы выявили, что у мальчиков из мокроты чаще высевалась Ps. aeruginosa (р < 0,05), при сохранении неизменной тяжести течения заболевания во все периоды исследования. У девочек состояние с годами улучшилось, что подтвердилось снижением доли тяжелых больных (имеющих показатели 55–41 балла) с 25 до 8,7 и 6,3 % в 1993, 1998 и 2003 гг. соответственно.

В 63 % случаев диагноз был установлен в возрасте до 2 лет при манифестации клинических симптомов заболевания на 1.м году жизни у 92 % больных. Возраст обследованных больных колебался от 2 мес. до 17 лет. При разделении больных на группы по возрасту (1-я группа — до 3 лет; 2-я — от 3 лет 1 мес. до 6 лет; 3-я — от 6 лет 1 мес. до 15 лет; 4-я — старше 15 лет 1 мес.) мы отмечали преобладание 3.й возрастной группы, которая увеличилась с 48,6 до 60,9 % за время наблюдения, и нарастание количества боль. ных в 4-й группе (до 12,6 % — к 2003 г.), что указывает на увеличение продолжительности жизни за счет эффективной терапии и адекватного диспансерного наблюдения (табл. 1). При этом наиболее выраженный эффект от проводимой терапии по физическому развитию (МРИ, р < 0,05) и течению бронхолегочного процесса (ОФВ1, р < 0,05) отмечался во 2-й возрастной группе, что говорит о необходимости более ранней диагностики и своевременного начала комплексной терапии.

Таблица 1. Распределение обследованных больных МВ по возрастным группам.

По данным литературы, наиболее распространенная мутация ΔF508 (относящаяся ко 2.му классу) определяет более тяжелое течение и прогноз заболевания [3–5]. Нами отмечалась лишь тенденция к более тяжелому течению бронхолегочного процесса у больных, имеющих ΔF508 в гомозиготном состоянии. Это может быть связано прежде всего с тем, что для данного класса мутаций наиболее характерным фенотипическим проявлением является наличие внешнесекреторной панкреатической недостаточности, которая успешно купировалась нами приемом микросферических заместительных ферментов (Креона).

Ранее было выявлено, что низкий нутритивный статус усугубляет тяжесть течения МВ и его прогноз [6–9]. Отставание в физическом развитии определялось хронической панкреатической недостаточностью, ведущей к постоянным энергетическим потерям со стулом, а также в связи с повышенными энергетическими потребностями, нарастающими с ухудшением легочной функции [10]. Как указывалось выше, в нашем исследовании анализируемым показателем являлся МРИ. Контролем служили данные и перцентильные таблицы NCHS, предложенные ВОЗ для международного использования [11]. Для больных МВ нормальным считается МРИ > 90 %. Назначение дополнительного питания требуется при МРИ от 90 до 85 %, при падении показателя < 85 % рекомендуется зондовое питание [9].

В первые 2 периода наблюдения дети с нормальным нутритивным статусом (МРИ > 90 %) имели достоверно лучшие показатели функции легких (ОФВ1) по сравнению с больными со сниженным нутритивным статусом (МРИ ≤ 90 %). В 2003–2004 гг. отличия по показателю ОФВ1 стали незначительными, хотя по тяжести течения заболевания (в баллах по модифицированной шкале Швахмана–Брасфильда) в группе со сниженным МРИ отмечалось преобладание тяжелого во все периоды наблюдения. Частота систематического высева Ps. aeruginosa была одинаковой в обеих группах 1-го и 3-го периодов наблюдения, в то время как в 1998–1999 гг. отмечалось ее преобладание в группе со сниженным нутритивным статусом (18 и 16,4 %; p < 0,05).

Помимо МРИ чувствительными показателями клинического состояния больных МВ являются показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) [9, 12, 13]. При этом ОФВ1 часто используют для оценки эффективности при проведении клинических исследований [5, 14].

Нами обнаружена тесная прямая взаимосвязь нутритивного статуса с показателями поражения лег. ких (ФЖЕЛ — r = 0,538, ОФВ1 — r = 0,477; р < 0,001). При нормальных значениях МРИ (> 90 %) в 76,5 % случаев показатели ФВД также находились в преде. лах нормы, в 12 % отмечались умеренные, а в 11,5 % — значительные изменения показателей ФВД, тогда как при сниженном физическом статусе (МРИ ≤ 90 %) значительные нарушения ФВД отмечались в 67 % случаев.

При изучении зависимости клинических параметров от тяжести течения бронхолегочного процесса мы выявили, что с ухудшением бронхолегочной функции отмечается тенденция к понижению физического статуса (МРИ, %), нарастание тяжести течения заболевания (по модифицированной шкале Швахмана–Брасфильда) (р < 0,05) и более высокая частота систематического высева Ps. aeruginosa (р < 0,05) во все периоды наблюдения.

В связи с нарушением транспорта мокроты из дыхательных путей больных МВ в них возникает благоприятная среда для развития инфекции. У детей первых лет жизни обычно высевается St. aureus, с возрастом увеличивается частота высева H. influenzae, утяжеляющей течение бронхолегочного процесса в результате выработки муцина и изменения реологии мокроты, а также Ps. aeruginosa (немукоидные и мукоидные штаммы), которая обнаруживается у 80 % взрослых с МВ и ассоциируется с наиболее тяжелым, быстро прогрессирующим течением болезни [15–17].

Микробиологический пейзаж бронхиального секрета наблюдаемых больных менялся в исследуемые периоды. С 1993 по 2003 гг. нами отмечено увеличение высева St. aureus и снижение мукоидных штаммов Ps. aeruginosa в монокультуре, а также их ассоциации, что можно связать с адекватным и эффективным введением в терапию антибиотиков и Пульмозима (рис. 1). При анализе клинико-функциональных параметров мы закономерно выявили более тяжелое течение заболевания (в баллах) и по показателю ОФВ1 (р < 0,05) у больных с хронической синегнойной инфекцией.

Рисунок 1. Патогенные микроорганизмы, наиболее часто высеваемые из бронхиального секрета обследованных больных МВ.

Как известно, в Европе продолжительность жизни больных МВ составляет в среднем 30–35 лет [18], в то время как в центральной части России, включая Москву и Санкт.Петербург, в 2000 г. эта цифра не превышала 25,2 года [12]. Проведенное нами исследование показало, что продолжительность жизни москвичей, больных МВ, за исследуемые периоды повысилась от 16 до 27,9 лет (что мы связываем с введением в 1993 г. в терапию микросферических панкреатических ферментов) и оставалась стабильной (27,1 год) в период 1998–2003 гг. Отмечаемое за период 1998–2003 гг. плато в кривой продолжительности жизни больных МВ, по нашему мнению, связано с увеличением доли взрослых больных (10,3; 18,7 и 31,7 % — в 1993, 1998 и 2003 гг. соответственно), получавших до 1993 г. неадекватную терапию и имеющих худший прогноз.

Анализ стоимости терапии проводился нами с использованием известных методов фармакоэкономического анализа — "стоимость–эффективность", "стоимость–польза", "стоимость–преимущество" [19, 20]. Стоимость препаратов оценивалась в долларах США по данным фирмы.дистрибьютера в каждый период наблюдения.

При этом основную долю в стоимости лечения занимали препараты, относительно введения которых в комплексную терапию складывалась этапность нашего исследования (Креон, Пульмозим, Фортум, Максипим, Меронем) (рис. 2). Так, в 1993 г. основную долю стоимости составляли микросферические ферменты (Креон) — 83,4 %, затем их доля снизилась до 34,7 % (в 1998 г.) и 9,4 % (в 2003 г.), в то время как доля Пульмозима увеличилась за период с 1998 по 2003 гг. с 30,2 до 72,2 %, что связано с его постепенным назначением всем больным МВ, независимо от возраста и тяжести течения бронхолегочного процесса. В то же время доля исследуемых антибиотиков снизилась с 21,7 % (в 1998 г.) до 16 % (в 2003 г.), что частично может быть связано с меньшим их назначением на современном этапе из-за снижения доли синегнойной инфекции. Препараты, не включенные в исследование, но применяемые в комплексной терапии больных МВ, были обозначены нами как группа "другие". Их доля в общей стоимости снизилась с 16,6; 13,2 до 2,4 % в 1993, 1998 и 2003 гг. соответственно и не учитывалась нами в дальнейшем анализе.

Рисунок 2. Доля препаратов в общей стоимости терапии больных МВ в Москве в разные периоды обследования.

Стоимость терапии 1 больного МВ в год в Москве относительно исследуемых препаратов составляла 1 809,8; 4 266,7 и 23 830,8 долл. США в 1993, 1998 и 2003 гг. соответственно.

Нами выявлено 3.кратное увеличение средней стоимости терапии на 1 больного в подростковой группе (р < 0,001), что соответствует данным литературы [2]. Это можно связать с более тяжелым течением заболевания у больных старшего возраста и, соответственно, с увеличением дозировок, а также количества назначаемых препаратов. Интересно, что среднее количество капсул Креона на 1 больного, а значит, и стоимость терапии, увеличивались только в первые годы после постановки диагноза, когда шел подбор необходимой дозы; далее она оставалась неизменной, независимо от тяжести течения заболевания. Пульмозим всем детям назначался независимо от возраста в одинаковой дозировке.

Различия стоимости терапии в зависимости от пола не было.

Мы выявили связь между стоимостью терапии и тяжестью течения заболевания (ухудшение течения бронхолегочного процесса, увеличение частоты рес. пираторных эпизодов, ведущих к более частым и продолжительным курсам антибактериальной тера. пии и, как следствие, к удорожанию лечения). Основной причиной ухудшения состояния больных МВ является присоединение хронической синегнойной инфекции, определявшей стоимость проводимой терапии (р < 0,001).

В последние годы все больший интерес в сфере здравоохранения уделяется стационарозамещающим технологиям, которые являются психологически более комфортными для больных и их семей, а также менее затратными. В Москве одним из направлений лечения стал "стационар на дому", когда больные получают внутривенную антибактериальную терапию в привычных для них условиях, иногда даже без отрыва от учебы.

Проведенный нами анализ клинической и фармакоэкономической эффективности внутривенной антибактериальной терапии в амбулаторных и стационарных условиях показал их равноценность (клиническое обследование, измерение ФЖЕЛ, ОФВ1, пикфлоуметрия). Отмечено отсутствие перекрестной инфекции в группе детей, находившихся на активном диспансерном наблюдении и получавших лечение в амбулаторных условиях (высев Ps. aeruginosa снизился до 36 %, в то время как у стационарных больных высев Ps. aeruginosa сохранялся у 74 %). При этом прибавка массы тела в амбулаторной группе больных оказалась выше по сравнению с группой больных, лечившихся в стационаре (p < 0,05).

Фармакоэкономический анализ с использованием нормативных документов Комитета здравоохранения Москвы и Московского фонда обязательного медицинского страхования (ОМС), которыми утверждены тарифы ОМС на оказываемые медицинские услуги и медико.экономические стандарты по нозологическим формам заболеваний, показал, что стоимость медицинских услуг при лечении больных МВ на дому в 4 раза ниже по сравнению со стационарным пребыванием (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная стоимость терапии больных МВ в условиях стационара и на дому (в рублях).

Таким образом, внедрение с 1993 по 2003 гг. ряда современных дорогостоящих технологий и высоко-эффективных средств лечения МВ способствовало значительному улучшению нутритивного статуса больных, облегчению течения бронхолегочного процесса, положительной динамике микробного пейзажа (уменьшение доли Ps. aeruginosa), увеличению ожидаемой средней продолжительности жизни (с 16 до 27 лет) и возрастанию доли взрослых среди больных МВ (с 10,3 до 31,7 %).

Стоимость лечения больного МВ коррелировала с тяжестью течения заболевания, частотой обострений бронхолегочного процесса, нутритивным статусом и возрастом, а также с наличием синегнойной инфекции.

Включение в базовую терапию больных МВ современных микросферических заместительных ферментов (Креон 10 000, Креон 25 000) привело к значительному улучшению нутритивного статуса (МРИ увеличился с 89,8 до 93,8 %), снижению количества больных, имеющих значительные нарушения со стороны бронхолегочной системы (с 45 до 38,1 %), облегчению тяжести течения заболевания (число больных с удовлетворительным течением заболевания по модифицированной шкале Швахмана–Брасфильда возросло с 44,4 до 48,5 %).

Внедрение современной стационарозамещающей технологии — внутривенной антибактериальной терапии на дому — наряду с психологическими (отсутствие стресса от госпитализации) и клиническими (увеличение МРИ, снижение частоты присоединения синегнойной инфекции) преимуществами, экономически выгодно, т. к. сокращает стоимость медицинских услуг в 4 раза по сравнению со стационаром.

Внедрение с 1998 г. в терапию больных МВ современного генноинженерного муколитика Дорназы альфа повысило эффективность лечения, что характеризовалось повышением ОФВ1 (в среднем с 66 до 79 %), снижением частоты респираторных эпизодов (в среднем на 38 %), уменьшением обсемененности Ps. aeruginosa, а также снижением более чем на 1/3 потребности в дорогостоящих антибиотиках.

Сравнительный клинико.функциональный и микробиологический анализ больных МВ из регионов России и Москвы в катамнезе показал более легкое течение заболевания (p < 0,05), лучший нутритивный статус (р < 0,05) с тенденцией к более высоким показателям со стороны бронхолегочной системы (ФЖЕЛ, ОФВ1) и к меньшему высеву Ps. aeruginosa среди москвичей.

Наиболее выраженный положительный ответ на комплексную терапию МВ с включением микросферических ферментов, муколитика Дорназы альфа и, при необходимости, современных антисинегнойных антибиотиков, отмечен в возрастной группе от 3 до 6 лет, в которой он сопровождался улучшением течения заболевания по следующим показателям: увеличение МРИ с 90 до 96 % (p < 0,05) и ОФВ1 — с 74,35 до 92,65 % (p < 0,001).

В заключение следует сказать, что проведенные нами исследования убеждают в необходимости включения в перечень жизненно важных для больных МВ следующих лекарственных препаратов: заместительные ферменты — Креон 10 000 и Креон 25 000 (в индивидуально подобранной дозе), антисинегнойные антибиотики (цефтазидим, цефепим, меропенем), муколитик Дорназа альфа (Пульмозим — 2,5 мг в ингаляциях — 1–2 раза в день).

Эти положения уже частично нашли свое отражение в стандартах медицинской помощи больным МВ (приложение № 1 к приказу МЗ и СР РФ № 253 от 22.11.04).

Литература

1. Блистинова З.А., Прошин В.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Медико.социальное обеспечение больных муковисцидозом. Пульмонология 2001; 3: 20–24.
2. Baumann U., Stocklossa C. et al. Cost of care and clinical condition in paediatric cystic fibrosis patients. J. Cyst. Fibros. 2003; 2 (2): 84–90.
3. Хафизова З.А. Клинические особенности муковисцидоза в зависимости от генотипа: Автореф. дис …. канд. мед. наук. М; 1992.
4. Hodson M., Geddes D. Cystic fibrosis. London: Chapman; 1995.
5. Kerem E., Rommens J.M. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 245: 1073–1080.
6. Dodge J.A., Morison S., Lewis P.A. et al. Cystic fibrosis in the United Kingdom 1968–1988: incidence, population and survival. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 1993; 7: 157–166.
7. Marcotte J.E., Grisedal R.K., Levison H. et al. Multiple factors limit exercise capacity in cystic fibrosis. Pediatr. Pulmonol. 1986; 2: 274–281.
8. Morison S., Dodge J.A., Cole T.J. et al. Height and weight in cystic fibrosis: a cross sectional study. Arch. Dis. Child. 1997; 77: 497–500.
9. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consecsus. J. Cystic. Fibros. 2002; 1: 51–75.
10. Fried M.D., Durie P.R., Tsui L.S. et al. The cystic fibrosisgene and resting energy expenditure. J. Pediatr. 1991; 119: 913–916.
11. Каширская Н.Ю., Капранов Н.И., Нетребенко О.К. Методы исследования физического статуса детей. М.: Компания Нестле; 1999.
12. Амелина Е.Л. Муковисцидоз взрослых: (тактика амбулаторного ведения, выживаемость и качество жизни): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000.
13. Steinkamp G., Wiedemann B. Relationship between nutritional status and lung function in cystic fibrosis: cross sectional and longitudinal analyses from the German CF quality assurance (CFQA) project. Thorax 2002; 57: 596–601.
14. Ramsey B.W., Boat T.F. Outcome measures for clinical trials in CF: summary of a cystic fibrosis conference. J. Pediatr. 1994; 124: 177–192.
15. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы) / Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. М.: Медпрактика; 2001. 32–46.
16. Семыкин С.Ю. Эффективность и безопасность применения ципрофлоксацина при лечении обострений бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом: Автореф.дис. …канд. мед. наук. М.; 2002. 8–15.
17. Doring G, Hoiby N. Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European Consensus. J. Cyst. Fibros. 2004; 3 (2): 67–91.
18. Jaffe A., Buchdahl R., Bush A. et al. Are annual blood tests in preschool cystic fibrosis patients worthwhile? Arch. Dis.Child. 2002; 87 (6): 518–520.
19. Воробьев П.А. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Ньюдиамед; 2001.
20. Галин А.Г. Фармакоэкономические исследования — инструмент рационализации лекарственного обеспечения в России. Ремедиум 2001; 1: 12.