Механизм развития патологических процессов в легких при аспергиллезе разнообразен. Выделяют 3 принципиально различных механизма взаимодействия грибов рода Aspergillus и организма человека — сапрофитный рост, инвазивный аспергиллез, аллергический аспергиллез [1]. Классификация клинических форм легочного аспергиллеза в зависимости от механизма взаимодействия аспергилл с организмом человека представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинические формы легочного аспергиллеза (R.S.Frazer, 1993) [2].

Преобладание тех или иных механизмов в патогенезе аспергиллеза у человека зависит от внешних (патогенность гриба, массивность инфицирования, экспозиция) и внутренних (наличие поражения респираторного тракта, изменение иммунного статуса человека) факторов. Следует отметить, что граница между различными типами взаимодействия аспергилл с организмом больного в ряде случаев весьма условна и может варьироваться не только у разных больных, но и по мере течения заболевания у одного больного. Кроме этого, возможны случаи сочетания различных механизмов развития патологического процесса, присоединения одного механизма к другому. Все это делает картину клинических проявлений аспергиллеза очень пестрой, а диагностику заболевания — чрезвычайно трудной.

Пневмонии, обусловленные аспергиллами, системный аспергиллез возникают при иммунной супрессии, неполноценности фагоцитоза, Т-клеточном иммунитете. Категориями риска по развитию этих часто фатальных форм грибкового поражения являются больные с хронической гранулематозной болезнью, нейтропенией, дисфукцией нейтрофилов, тяжелыми формами иммунодефицитов.

К легочным проявлениям гиперчувствительности к A. fumigatus относятся аллергическая форма бронхиальной астмы (БА), гиперчувствительный пневмонит и аллергический бронхопульмональный аспериллез (АБПА). В основе всех этих форм лежит экспозиция антигенов A. fumigatus и в ответ на это IgE.обусловленное аллергическое воспаление в бронхиальных путях, приводящее к бронхиальной обструкции и астме [3]. При БА иммунный ответ на воздействие антигенов A. fumigatus опосредуется Th2-клетками. Гиперчувствительный пневмонит характеризуется диспноэ (из.за легочной рестрикции) и гриппоподобным синдромом с лихорадкой и слабостью. Уровень сывороточных IgE низкий, а эозинофилия незначительная. В острой фазе гиперчувствительного пневмонита выявляется нейтрофильная инфильтрация, в хронической фазе клетки воспаления представлены в основном Т-клетками и макрофагами. В основе заболевания, в отличие от других аллергических проявлений A. fumigatus, лежит Th1-тип ответа.

АБПА развивается в результате сенсибилизации к аллергенам A. fumigatus, находящимся в окружающей среде. У больных с атопией воздействие грибковых спор и частиц грибков приводит к продукции специфических IgE [4]. АВПА встречается у 1–2 % больных БА и у 1–15 % больных муковисцидозом (МВ). Развивающаяся гиперчувствительность проявляется триадой патоморфологических признаков — эозинофильной легочной инфильтрацией, мукоидной закупоркой бронхов, неказеозным гранулематозом стенки бронхов и перибронхиальной ткани, ведущей у части больных к развитию бронхоэктазии. Бронхоэктазия при АБПА имеет центральную локализацию, что является патогномоничным признаком болезни.

В 1979 г. L.Nelson [5] предложены 8 критериев диагностики АБПА (табл. 2), при этом диагноз подтверждался при наличии 6 из них.

Таблица 2. Критерии диагностики АБПА (L.Nelson et al., 1979).

Диагностика АБПА у больных МВ затруднена в связи с наложением клинических, рентгенологических, микробиологических, иммунных проявлений обоих заболеваний, наличия высокого процента пациентов с МВ, имеющих серологические признаки, характерные для аспергиллезного процесса. В то же время необходимо помнить о важности своевременной диагностики АБПА, т. к. при отсутствии адекватного лечения у больных МВ отмечается прогрессирование бронхолегочного процесса с быстрым нарастанием вентиляционных расстройств и дыхательной недостаточности.

В 2001 г. Ассоциацией МВ на конференции принят консенсус по клиническим и лабораторным критериям диагностики АБПА при МВ [6, 7]. Учредителями консенсуса разработаны как полный (классический), так и минимальный набор диагностических критериев диагностики АБПА при МВ.

Полный набор диагностических критериев предусматривает одновременное наличие 5 групп клинико-лабораторных проявлений АБПА (табл. 3).

Таблица 3. Критерии диагностики АБПА у больных МВ (классический набор диагностических критериев) (Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference, 2003)

Минимальный набор предусматривает для диагностики АБПА обязательное присутствие первых 3 групп симптомов при меньшей степени повышения уровня общих IgE (> 500 Ед / мл) и наличие 4-й или 5-й группы симптомов из классического набора диагностических критериев (табл. 3, 4).

Таблица 4. Критерии диагностики АБПА у больных МВ (минимальный набор диагностических критериев) (Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference, 2003)

Целью нашего исследования явилось изучение роли A. fumigatus в течении бронхолегочного процесса больных МВ, установление частоты, особенностей течения, исхода различных клинических форм аспергиллезной инфекции у детей с МВ.

Материалы и методы

В исследование были включены 112 детей с МВ (67 мальчиков и 45 девочек) в возрасте от 1 года до 15 лет, наблюдающихся в Республиканском центре МВ. Диагноз МВ был подтвержден клинически и повышением уровня хлоридов пота > 60 ммоль / л при навеске пота > 100 мг. У детей с регулярностью 1 раз в 3–4–6 мес. проводился посев мокроты, клинический анализ крови и клинический осмотр с исследованием функции внешнего дыхания (ФВД). 1 раз в год проводились рентгенография органов грудной клетки, определение в сыворотке крови антител класса IgG к антигенам A. fumigatus методом иммуно-ферментного анализа cпецифического IgE к A. fumigatus на основе коммерческих наборов RAST, IgE общих. Тяжесть течения МВ оценивалась по шкале Швахмана–Брасфильда.

Результаты

У наблюдаемых нами 112 больных МВ в возрасте до 15 лет выявлено увеличение в сыворотке крови уровня антител класса IgG к антигенам A. fumigatus у 36 %, cпецифического IgЕ к A. fumigatus — у 18 %, IgE общих — у 40 % детей с МВ. Кроме того, высев грибов рода аспергиллы (Aspergillus spp.) отмечен у 7 % детей с МВ (рис. 1).

Рисунок 1. Частота выявления у детей с МВ повышенного уровня сывороточных IgG A. fumigatus, IgE A. fumigatus, IgE общих, высева из мокроты Aspergillus spp.

Таким образом, отмечается весьма высокий уровень иммунологического ответа на грибы A. fumigatus на фоне высокого уровня сенсибилизации детей с МВ.

Отмечена зависимость уровня антител класса IgG к антигенам A. fumigatus от возраста детей и тяжести течения МВ, т. е. высокий уровень антител класса IgG к антигенам A. fumigatus чаще отмечается у детей старше 5 лет и с тяжелым течением МВ (рис. 2).

Рисунок 2. Повышение уровня IgG А. fumigatus в сыворотке крови детей с МВ в зависимости: а) от возраста; б) от тяжести течения МВ (оценка по шкале Shwachman).

При интерпретации полученных данных (рис. 3) мы пользовались классификацией клинических форм легочного аспeргиллеза (Frazer, 1993). Выявлено, что колонизация A. fumigatus отмечена у 36 % детей с МВ. Под колонизацией понимался сапрофитный рост грибов A. fumigatus, подтвержденный микробиологически и / или повышением уровня антител класса IgG к антигенам A. fumigatus.

Рисунок 3. Клинические формы легочного аспергиллеза у больных МВ.

БА с сенсибилизацией к грибам A. fumigatus выявлена у 3,6 % детей с МВ. В основу диагноза легло наличие клинической картины БА с сенсибилизацией к грибам A. fumigatus, подтвержденной повышением уровня cпецифических IgЕ к A. fumigatus и нормальным или нерезко увеличенным уровнем IgЕ общих. Необходимо отметить, что у детей с МВ и БА отмечалась также сенсибилизация к другим, чаще эпидермальным аллергенам.

АБПА выявлен нами у 5,4 % детей с МВ. Диагноз ставился на основании критериев диагностики АБПА у больных МВ (полный или минимальный набор диагностических критериев, Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference, 2003).

Терапия АБПА имеет 2 основных аспекта и направлена как на снятие явлений аллергического воспаления и гиперчувствительности, так и на уменьшение антигенного воздействия. Cистемные глюкокортикостероиды являются основой лечения АБПА, применение итраконазола оказывает дополнительный эффект [8–10]. При МВ, осложненном АБПА, преднизолон назначается в остром периоде в дозе 2 мг / кг / сут. в течение 1–2 нед. с последующим в течение 1–2 нед. уменьшением дозы до 1 мг / кг / сут., а затем постепенным (в течение 2–3 мес.) снижением дозы, переходом на альтернативный курс и, по возможности, его отменой. Решение о снижении дозы преднизолона принимается с учетом положительной динамики клинических симптомов АБПА и уровня общего IgE. Итраконазол (5 мг / кг, максимально 200 мг 2 раза в день) можно назначать при недостаточном клиническом или серологическом ответе на применение стероидов [11]. При недостаточном клиническом эффекте рекомендуется определять сывороточную концентрацию итраконазола (> 1мг / л через 1–2 нед. его применения). Продолжительность применения итраконазола (под контролем функции печени, с учетом возможного взаимодействия с проводимой сопутствующей лекарственной терапией) может составлять 3–6 мес. Ввиду отсутствия многоцентровых испытаний роль других противогрибковых препаратов (вориконазол), ингаляций кортикостероидов в лечении АБПА однозначно не определена. При лечении АБПА при МВ следует уделять особое внимание регулярному проведению кинезитерапии — специальной дыхательной гимнастики, направленной на эффективное удаление мукоидных пробок и мокроты из бронхов различного калибра.

При анализе особенностей течения АБПА у детей с МВ мы использовали предложенные Patterson, Greenberger стадии АБПА (табл. 5).

Таблица 5. Стадии АБПА (R.Patterson, P.Greenberger et al., 1987) [12].

У 2 из 6 наблюдаемых нами детей с АБПА в возрасте 5 и 7 лет сформировалась гормонозависимая БА с прогрессированием бронхолегочного процесса и развитием диффузного пневмофиброза. У этих детей имело место тяжелое течение МВ с хронической синегнойной инфекцией, наблюдались они в клинике нерегулярно, поступили в тяжелом состоянии, диагноз АБПА поставлен поздно, соответственно поздно начато лечение. 1 из них умер в возрасте 6 лет при явлениях нарастающей дыхательной и сердечной недостаточности. У 4 детей на фоне лечения получена стойкая ремиссия.

Выводы

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:

1. A. fumigatus играет важную роль в течении бронхолегочного процесса у больных МВ, особенно у детей старше 5 лет при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания.
2. Наиболее важной клинической формой аспергиллезной инфекции при МВ является АБПА, диагностика которого должна базироваться на комплексной оценке критериев диагностики АБПА при МВ.
3. Учитывая высокий риск развития неблагоприятных исходов АБПА при МВ (формирование проксимальных бронхоэктазов, стероидозависимой БА, диффузного пневмофиброза), необходимы своевременная диагностика АБПА и раннее начало лечения.

В связи с этим мы предлагаем пользоваться следующей схемой обследования и лечения детей с МВ.

Исследования для выявления АБПА у детей, больных МВ

1. При выявлении в сыворотке крови высокого уровня общих IgE у больных МВ старше 5–6 лет необходимо исключить АБПА.
2. Ежегодно всем детям с МВ старше 5 лет определять в сыворотке крови общие IgE. При концентрации общих IgE > 500 Ед / мл необходимо провести кожную пробу на наличие гиперреактивности к A. fumigatus или определить уровень cпецифических IgE A. fumigatus на основе коммерческих наборов RAST.
   
   При положительных результатах обследования решать вопрос о диагнозе на базе критериев диагностики АБПА.
3. При концентрации общих IgE 200–500 Ед / мл повторить исследование, при выявлении нарастания уровня общих IgE рекомендуется провести дополнительные диагностические тесты (кожную пробу на наличие гиперреактивности к A. fumigatus, определение уровня cпецифических IgE A. fumigatus, преципитирующих сывороточных антител к A. fumigatus или IgG.антител к A. fumigatus, рентгенографию грудной клетки, посев мокроты, желательно с идентификацией выделенных грибов, клинический анализ крови с определением уровня эозинофиллов).
4. При нарастании респираторных жалоб, не связанных, по мнению врача, с бактериальным обострением бронхолегочного процесса, отсутствие при этом эффекта от антимикробной терапии, появление непонятного инфильтрата в легких, возникновение упорного бронхоспазма, эозинофилии периферической крови необходимо провести внеурочно иммунологическое обследование (определение в сыворотке крови антител класса IgG к антигенам A. fumigatus, cпецифических IgE A. fumigatus на основе коммерческих наборов RAST, общих IgE).
5. При невозможности организовать весь этот комплекс обследований учитывать, что определяющую информацию дает уровень общих IgE (резкое нарастание общего IgE, обнаружение высоких (> 1 000) его значений в сочетании с клиникой бронхоспазма и эозинофилией периферической крови делает диагноз АБПА очень вероятным. Такая наглядная динамика общего IgE может отсутствовать у детей, получающих кортикостероиды).

Литература

1. Gefter W.B. The spectrum of pulmonary asspergillosis. J. Thorac. Imag.1992; 7: 56–74.
2. Frazer R.S. Pulmonary aspergillosis: Pathologic and pathogenic features. Pathol. Annu. 1993; 28: 231.
3. Kurup V.P., Banerjee B. Allergic aspergillosis: antigens and immunodiagnosis. Adv. Med. Mycol. 1996; 2: 133–54.
4. Kurup V.P., Banerjee B., Hemmann S. et al. Selected recombinant Aspergillus fumigatus allergens bind specifically to IgE in ABPA. Clin. Exp. Allergy 2000; 30: 988–993.
5. Nelson L.A., Callerame M.L., Schwartz R.H. Aspergillosis and atopy in cystic fibrosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1979; 120: 863–873.
6. Stevens D.A., Moss R.B., Kurup V.P. et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis — state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin. Infect. Dis. 2003; 37 (suppl. 3): 225–264.
7. Moss R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2002; 23: 87–104
8. Greenberger P.A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 110: 685–692.
9. Stevens D.A., Schwartz H.J., Lee J.Y. et al. A randomized trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 756–762.
10. Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N. et al. Anti.inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 952–957.
11. Saiman L., Siegel J. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference on Infection Control Participants: infection control recomendations for patients with cystic fibrosis: microbiology, important pathogens, and infection control practices to prevent patient.to.patient transmission. Am. J.Infect. Control. 2003; 31: 1–62.
12. Patterson R., Greenberger P., Lee T. et al. Prolonged evaluation of patients with corticosteroid.dependent asthma stage of allergic bronchopulmonary aspergillosis. J. Allergy Clin. Immunol. 1987; 80: 663.