До настоящего времени генез этих изменений неясен и считается многофакторным [1, 3, 4]. После открытия гена МВ были проведены исследования с целью определения локализации и функций белка трансмембранного регулятора МВ в гепатобилиарной системе. В результате было показано, что этот белок находится в апикальных мембранах эпителиальных клеток желчных протоков, где развиваются изменения электролитного транспорта, подобные изменениям в бронхолегочной системе. В результате чего желчь становится вязкой, развивается гепатоцелюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций. С одной стороны — к задержке гепатотоксичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, с другой стороны — к избыточному поступлению желчи в кровь и ткани и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.

Характерной морфологической картиной поражения печени при МВ является фокальный билиарный фиброз с явлениями отека, хронической воспалительноклеточной инфильтрацией, пролиферацией желчных протоков, скоплениями эозинофильных масс во внутрипеченочных протоках. У некоторых больных эти изменения прогрессируют и ведут к мультилобулярному билиарному циррозу и портальной гипертензии. Важно отметить, что при МВ функция гепатоцита длительно не страдает, поэтому продукция составных частей желчи долго сохраняется на физиологическом уровне.

На ранних стадиях поражение печени при МВ остается бессимптомным. Крайне редко могут наблюдаться в неонатальном периоде синдром холестаза, холестатический гепатит, мальабсорбция жиров, гипотрофия, витамин К.зависимые геморрагические состояния. Затяжная холестатическая желтуха особенно часто (до 50 %) встречается у новорожденных с мекониальным илеусом [1, 4].

Поражения печени у взрослых — это транзиторное повышение трансаминаз, бессимптомная гепатомегалия, гепатоспленомегалия, гиперспленизм, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии, асцит, энцефалопатия, печеночная недостаточность, пониженное питание.

Гепатомегалия может быть вызвана стеатозом, фиброзом, циррозом или недостаточностью кровообращения по правожелудочковому типу у тяжелобольных детей. Увеличение размеров левой доли печени, пальпируемой в эпигастрии, может быть первым сигналом серьезного заболевания печени. Симптом "барабанных палочек" отмечается как при заболеваниях печени, так и при поражении легких. Развитие спленомегалии, пальмарной эритемы и телеангиоэктазий характерно для цирроза.

Спленомегалия часто протекает асимптоматически, но может развиться инфаркт селезенки или периспленит. Гиперспленизм указывает на тяжелую стадию заболевания.

Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, эти изменения только у 5–20 % больных приводят к развитию билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии. Имеющиеся в настоящее время факты свидетельствуют о том, что клинические признаки печеночной недостаточности у больных МВ развиваются крайне редко.

Согласно нашим данным, полученным при анализе историй болезни более 500 детей, регулярно наблюдающихся в Центре МВ, изменения гепатобилиарной системы выявляются у 92 % детей с МВ, не получающих гепатопротекторной и желчегонной терапии. При этом билиарный цирроз печени выявлен у 9 %. У 50 % детей цирроз осложнился развитием синдрома портальной гипертензии. На сегодняшний день признаки печеночной недостаточности выявляются только у 8 детей [2, 5].

Желчнокаменная болезнь, по данным зарубежных авторов, встречается приблизительно у 10 % больных МВ [1, 2, 4]. В нашем Центре эта цифра не превышает 3 %, что может быть связано, с одной стороны, с генетическими особенностями российской популяции, а возможно, и с традиционно назначаемой желчегонной терапией. Около 25 % наблюдаемых нами больных МВ имеют гипоплазированный или полностью склерозированный желчный пузырь. У 70 %, по данным ультразвукового исследования, выявляется утолщение и уплотнение стенки желчного пузыря, у 40 % — осадок в желчном пузыре [2].

Снижение массы тела и отставание физического развития — частое осложнение МВ, которое может усугубиться при развитии заболеваний печени из-за увеличения мальабсорбции жиров и снижения синтеза белков пораженной печенью [6, 7].

Вследствие того, что гепатобилиарная система поражается у 90 % детей с МВ, всем им, независимо от тяжести и длительности заболевания, необходимо регулярно (1 раз в год) проводить полное клинико-лабораторное обследование, включающее в себя клинический осмотр с обязательной антропометрией, общий анализ крови, биохимическое исследование крови с протеинограммой, ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

При этом детям с выявленным циррозом печени показано более частое и полное обследование (не менее 2 раз в год), включая полный клинический осмотр, общий анализ крови, биохимическое исследование крови с протеинограммой, коагулограмму, ультразвуковое исследование брюшной полости, допплеровское исследование сосудов гепатобилиарной системы, фиброэзофагогастродуоденоскопию, консультации хирурга, офтальмолога, невропатолога [2, 5].

Лечение поражений печени при МВ

В настоящее время нет эффективных методов лечения, которые могли бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее время внимание ученых привлекает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая > 15 лет с успехом используется для растворения холестерин-позитивных камней [4]. Основанием для назначения УДХК при МВ явилось предположение, что она способна вытеснять липофильные (токсичные) кислоты из внутрипеченочной циркуляции. Однако затем появились факты, указывающие на наличие у УДХК и других полезных механизмов [8–10].

УДХК обладает прямым цитопротективным действием благодаря способности молекул УДХК образовывать друг с другом димеры и в таком виде встраиваться в мембраны гепатоцитов, тем самым делая их неуязвимыми к цитотоксичным мицеллам. При длительном применении она способна вытеснять неполярные, а значит, токсичные желчные кислоты из желчи в результате конкурентного ингибирования их всасывания в кишечнике и секреции в желчь. УДХК повышает печеночно.кишечную рециркуляцию, улучшает продвижение желчных кислот в желчных канальцах и, следовательно, увеличивает пассаж желчи и выведение желчных кислот через кишечник. Кроме того, через механизм обратной связи она снижает всасывание холестерина в кишечнике, секрецию холестерина в желчь и синтез холестерина в печени, что уменьшает литогенность желчи.

С целью выявления эффективности терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты нами проведено комплексное клинико.функциональное обследование 110 детей с МВ, включая 32 ребенка с циррозом печени, в результате которого установлено, что препараты УДХК обладают не только холеретическим и холекинетическим свойствами, но и способны оказывать цитопротективное и антиоксидантное действие. Это явилось основанием для рекомендации базисного применения препаратов всеми больными МВ, даже при отсутствии у них клинико.лабораторных признаков поражения печени. Рекомендуемая доза препаратов УДХК составляет 20 мг / кг / сут. ежедневно, пожизненно, при отсутствии признаков поражения печени. При наличии клинико.лабораторной картины поражения гепатобилиарной системы — 25– 30 мг / кг / сут. ежедневно, пожизненно. В настоящее время около 90 % детей из Москвы и Московской обл. получают препараты УДХК (в основном Урсосан) в рекомендованных дозировках, при этом 10 % уже > 10 лет. Несмотря на высокие дозы (средняя рекомендуемая для пациентов без МВ — 10 мг / кг / сут.), с 1994 г. нами не было зарегистрировано ни одного случая непереносимости этих препаратов [2, 5].

При бессимптомных рентгенонегативных желчных камнях размером до 5–7 мм в диаметре рекомендуется назначение УДХК в дозе 25–30 мг / кг / сут. Желчные камни, беспокоящие детей, требуют холецистэктомии.

При обнаружении стриктур желчевыводящих путей, которые вызывают обструкцию или синдром абдоминальных болей, назначаются препараты УДХК, а в случае их неэффективности выполняется хирургическое вмешательство.

Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен при синдроме портальной гипертензии разными авторами рекомендуется использовать следующие методы [1, 7, 11]:

1. Консервативные:
   • соматостатин и вазопрессин;
   • спиронолактон, β-блокаторы (пропранолол).
2. Эндоскопические:
   • склерозирование расширенных вен;
   • лигирование варикозных узлов.
3. Хирургические:
   • паллиативные разобщающие операции;
   • портальное шунтирование;
   • трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование;
   • парциальную спленэктомию.

По нашим данным, у больных МВ, осложненным циррозом печени с портальной гипертензией, операцией выбора в настоящий момент является эндоскопическое склерозирование вен пищевода. При склерозировании флебэктазий пищевода и желудка цирротические нарушения печени не усугубляются. Для профилактики рецидива варикоза вен пищевода и гастроэзофагеальных кровотечений показаны повторные сеансы эндоскопического венозного склерозирования.

Мы считаем, что наложение сосудистых венозных анастомозов у больных МВ с циррозом печени и портальной гипертензией нецелесообразно [2, 5]. Портосистемное шунтирование полностью предотвращает возможность кровотечения, независимо от вида и размера портокавального анастомоза, но вызывает потерю портальной перфузии печени, ассоциированную с начальными признаками печеночной недостаточности.

Таким образом, на современном этапе лечение поражений печени является паллиативным и включает в себя коррекцию питания, терапевтическое и хирургическое лечение, в т. ч. трансплантацию печени. Генная инженерия — оптимальный, но пока недоступный метод (таблица).

Таблица. Лечебное питание для больных МВ.

Литература

1. Hodson M.E., Duncan M.G., eds. Cystic fibrosis.London: Chapman & Hall; 1995. 281–292.
2. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2001.
3. Алажиль Д., Одъевр М. Заболевания печени и желчных путей у детей: Пер. с англ. М.: Медицина; 1982.
4. Manns M.P., Boyer J.L., Jansen P.l.M., Reichen J. eds. Cholestatic liver diseases. Dordrecht: Kluwer Aademic Publishers; 1998.
5. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз: Метод. рекомендации. М.; 2005.
6. Кан В.К. Диагностика и лечение больных с синдромом холестаза. Рус. мед. журн. 2004; 3: 5–8.
7. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина; 1993.
8. D' Agata I.D., Balistreri W.F. Evaluation of liver diseases in the pediatric patient. Pediatr. Rev. 2002, 20, (11): 376–389.
9. Lapenna D., Ciofani Y., Festi D. et al. Antioxidant properties of ursodeoxycholic acid. Biochem. Pharmacol. 2002; 64 (11): 1661.
10. Рейзис А.Р., Никитина Т.С. и др. Поддерживающая патогенетическая терапия поражения печени и желчевыводящих путей у детей и подростков с вирусными гепатитами, протекающими на фоне различной соматической патологии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004; 1 (83): 45–48.
11. Ивашкин В.Т., Рапопорт С.И. Справочник практического врача по гастроэнтерологии. М.: Советский спорт; 1999.