В настоящий момент количество зарегистрированных пациентов в России превышает 1 800, а реальное число больных в России — предположительно около 12–15 тыс. Лечение заболевания относится к дорогостоящим и сложным технологиям.

Современная этиопатогенетическая концепция поражения легких при МВ предполагает, что в разрушение легочной ткани значительный вклад вносит чрезмерный иммунный ответ организма, а не только и не столько прямое повреждающее действие микробных агентов (у детей раннего возраста обычно из мокроты высеваются Staphylococcus aureus, с возрастом увеличивается частота высева грамотрицательной флоры). Иммунологические нарушения значительно возрастают при длительной колонизации Ps. aeruginosa, способных формировать на поверхности клеток дыхательных путей микроколонии, которые образуют вокруг себя биопленку (мукоид), охраняющую их от действия защитных факторов макроорганизма и противосинегнойных препаратов. В процессе своего размножения микроколонии продуцируют вирулентные факторы (экзотоксин А, эластаза, протеаза, фосфолипаза С, ДНаза, лецитиназа, желатиназа, липаза, пиоцианин, липополисахарид клеточной стенки, альгинат), повреждающие клетки макроорганизма, и в то же время стимулируют выработку медиаторов воспаления (IL-8, IL-6, IL-1β, TNF-α, лейкотриен В4 — ЛТВ4) повышают проницаемость капилляров, вызывают лейкоцитарную инфильтрацию [1, 6–19].

Современные методы лечения включают в себя активную антибактериальную терапию, поддерживаемую муко. и бронхолитиками и кинезитерапией, заместительную терапию панкреатическими ферментами, витамины, гепатопротекторы. В условиях, когда генотерапия столкнулась с рядом объективных трудностей, большое внимание уделяется новым биотехнологическим и фармакологическим подходам в лечении МВ. Важную роль в комплексном лечении хронического бронхолегочного процесса играет противовоспалительная терапия [5, 8, 10, 13, 20, 21].

В качестве противовоспалительной и иммуномодулирующей терапии до недавнего времени главным образом достаточно успешно использовались стероидные и нестероидные противовоспалительные средства (пероральный и ингаляционный пути введения). Однако необходимость длительного приема приводила к ряду побочных эффектов: замедление роста, нарушение толерантности к глюкозе, а в дальнейшем — формирование инсулинозависимого сахарного диабета, образование катаракты, остеопороз, повышение бронхиальной гиперреактивности, развитие грибковой флоры полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвления и нефротоксичность [8, 10, 13, 22–24].

Поэтому с середины 1990.х гг. стали проводиться исследования по выявлению противовоспалительного эффекта у макролидов, хорошо зарекомендовавших себя в терапии диффузного панбронхиолита (ДПБ) при длительном применении. Эффект был случайно обнаружен в 1982 г., когда 5-летняя выживаемость была вероятна лишь для 26 % больных, инфицированных Ps. aeruginosa, а уже в 1989 г. 10-летняя выживаемость больных с Ps. aeruginosa возросла с 12,4 до 90 % [10, 11, 16, 22–26]. В дальнейшем было установлено, что современные макролиды при длительном применении в малых дозах (субтерапевтических) обладают следующими свойствами:

• обладают противовоспалительным и иммунотропным эффектом, осуществляемым через блокаду связывания нуклеарного фактора каппа В (NFkB), ответственного за экспрессию генов синтеза цитокинов в эпителиальных клетках, выстилающих протоки желез [9, 10, 16, 27];
• ингибируют продукцию альгината Ps. aeruginosa в результате блокирования остатками сахаров 14- и 15-членных макролидов (кладинозой и дезаминозой) энзиматической активности гуанозиндифосфоманнозодегидрогеназы [11, 16, 25];
• блокируют двухкомпонентную сигнальную трансдукцию внутри биофильма с помощью связывания остатков сахаров (дезаминозой и кладинозой) с ацил.гомосериновыми молекулами. Тем самым ингибируется жизнедеятельность мукоидных колоний и реализуется противовоспалительное действие макролидов, т. к. одна из ацил-гомосериновых молекул стимулирует повышенное образование IL.8 [8, 16, 17, 23, 27];
• целенаправленно воздействуют на компоненты синегнойной палочки: ингибирование экспрессии флагелл, обеспечивающих подвижность Ps. aeruginosa и образование микроколоний; компонентов биофильма (гексозы, протеина, альгината) и экзопродуктов; нарушают структуру липополисахаридов и белков внешней мембраны Ps. aeruginosa [6, 10, 19, 22, 28–30];
• усиливают действие фторхинолонов (ципрофлоксацина) облегчая проникновение его внутрь клетки [23, 31];
• оказывают антиоксидантный эффект. В ряде работ показано, что более мощный окислительный взрыв характерен скорее для стафилококка, чем для синегнойной палочки. Между тем первый агент готовит своеобразный плацдарм в виде дисбалансированного иммунитета, поврежденных тканей для Ps. aeruginosa, что коррелирует со снижением объемных и скоростных показателей вентиляции легких, сочетается с увеличением содержания образования супероксидного анион-радикала в плазме крови на фоне "коллапса" антиоксидантной защиты [32];
• восстановливают секрецию ионов Cl–, происходящую, как предполагают, в результате активации синтеза Р-гликопротеина (полирезистентный белок), гомологичного белку, трансмембранному регулятору МВ. Оба белка экспрессируются генами "домашнего хозяйства", а в эксперименте in vitro было показано, что они могут замещать друг друга в выполнении функций [3, 21, 33, 34].

Вышеизложенное диктовало необходимость дальнейших исследований клинической эффективности и безопасности длительного применения макролидов у больных МВ (разного возраста, с различной степенью поражения бронхолегочной системы) с хронической синегнойной инфекцией.

Исследование проводилось по правилам "Качественной клинической практики" (GCP) с разрешения этического комитета ГУ МГНЦ РАМН. В исследование были включены 85 детей в возрасте от 4,1 до 16,6 лет с верифицированным диагнозом МВ. Согласно возрасту пациенты были разделены на 2 группы: ≤ 11 лет — детства (период 1-го и 2-го детства); > 11 лет — юношества. Основную группу исследования составили 55 человек, дополнительно к базовой терапии получавших следующие препараты: кларитромицин — 1-я группа (30 человек), и азитромицин — 2-я группа (25 человек). Контрольную (3-ю группу) составили 30 больных МВ, получавших только базисную терапию (панкреатические ферменты, витамины, муко. и бронхолитики, включая Дорназу альфа, кинезитерапию для улучшения удаления мокроты, часть больных получала ингаляционную антибактериальную терапию, гепатопротекторы, а также терапию как осложнений, так и сопутствующих заболеваний).

При анализе основных патогенов (St. aureus, Ps. aeruginosa sm., Ps. aeruginosa muc.) и их ассоциаций у 81 пациента, принимавшего участие в исследовании, на старте выявлено преобладание в монокультуре мукоидной формы Ps. aeruginosa (у 11 % больных) и сочетаний: Ps. aeruginosa. sm. + Ps. aeruginosa muc. + St. aureus и Ps. aeruginosa. sm. + St. aureus (по 19 % пациентов соответственно). Отсутствие основного патогена в момент старта означало непостоянный высев синегнойной палочки (мукоидной и немукоидной формы).

Главным критерием эффективности терапии в нашем исследовании являлась положительная динамика следующих показателей: функции внешнего дыхания (ФВД) — форсированной жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха в 1.ю с (ОФВ₁); насыщения кислородом артериальной крови (SatO2 — сатурированный кислород); физического статуса (массы тела и массо-ростового коэффициента — МРК) в процентном отражении от должного; тяжести состояния пациента; рентгенологических изменений; частоты обострений хронического бронхолегочного процесса (ЧОБП) в течение года до начала исследования и в течение года на фоне приема макролидов.

Нами был проведен анализ динамики ФВД и физического статуса в 1-й и 2-й группах по возрасту (≤11 лет и > 11 лет); полу; характеру мутаций (гомозиготное состояние по ΔF508 мутации, гетерозиготное состояние по ΔF508 и отличной от нее мутации, сочетание 2 отличных от ΔF508 мутаций); высеву патогена из мокроты: Ps. aeruginosa (мукоидная и планктонная формы) или mixt инфекция (сочетание St. aureus и Ps. aeruginosa).

Статистически значимых отличий по изучаемым показателям в течение года до исследования на момент старта исследования между группами не было.

У 52 детей, получавших макролиды, мы провели исследование маркеров воспаления в мокроте — нейтрофильная эластаза (НЭ), интерферон-γ (INF-γ), интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин-8 (IL-8), фактор некроза опухоли (TNF-α), соотношение IFN-γ / IL-4 и содержание белка; в плазме крови (группа, получавшая кларитромицин) — IL-4 и IFN-γ; в периферической крови (группа, получавшая кларитромицин) — пролиферативный ответ лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином (ФГА) и чувствительность лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона (параметр Δh). Показатели исследовались повторно в следующих точках: старт, 6 мес. и 12 мес. (таблица).

Таблица. Дизайн исследования.

С целью учета и анализа субъективной информации по эффективности и переносимости препаратов нами был проведен письменный опрос пациентов или их родителей.

Обработка полученных данных проводилась при помощи следующих статистических методов: методами непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона, Фридмана, Манна–Уитни, Вальда–Волфовитца, z-критерия; параметрической статистики — t-критерия Стъюдента, из описательной статистики мы использовали вычисление медиан, средних (М), стандартного отклонения (m). Достоверными считали различия при уровне значимости р≥0,05. Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows ("StatSoft Inc.", 1995) и Биостат (Издательский дом "Практика", 1999).

Через 6 мес. в 1.й группе мы наблюдали достоверное увеличение параметров ОФВ₁ (78,1 и 60,0 %, р < 0,01) и ФЖЕЛ (84,5 и 68,1 %, р < 0,01) по сравнению с идентичными параметрами контрольной группы, где показатели имели тенденцию к снижению. Далее отмечалось сохранение статистически значимых различий в течение последующих 12 мес.

У больных, принимавших азитромицин (2-я группа), улучшение показателей ФВД по сравнению с контрольной группой отмечалось через 12 мес. от начала исследования. К 18 мес. от начала исследования тенденция улучшения показателей в данной группе сохранялась, достигнув статистически значимых различий по сравнению с контрольной группой по ОФВ₁ (90,8 и 83,8 %, р < 0,05).

Таким образом, рост параметров ФВД в группе пациентов, принимавших кларитромицин (1-я группа), приходился преимущественно на 1-е полугодие приема препарата, за которым следовала стабилизация показателей. Увеличение параметров в группе пациентов, принимавших азитромицин (2-я группа), происходило позже, уже во 2-м полугодии. После 12 мес. исследования выявлен достоверно более высокий показатель ОФВ₁ во 2-й группе по сравнению с 1-й (86,8 и 71,1 %, р < 0,05).

МРК у больных 1-й группы, принимающих кларитромицин, стал отличаться от такового в контрольной группе уже к 6 мес. от начала исследования (91,2 и 84,2 % соответственно, р < 0,05), в следующие 6 мес. он оставался достоверно выше, чем в контрольной группе (93,3 и 84,8 % соответственно, р < 0,05).

Во 2-й группе (азитромицин) МРК стал достоверно отличаться по сравнению с контрольной группой только через 18 мес. (90,8 и 84,4 %, р < 0,05).

Вышеприведенные результаты наблюдения динамики показателей нутритивного статуса свидетельствуют о равнозначности влияния азитромицина и кларитромицина на физический статус, т. к. различий между ними выявлено не было. Нами получена та же закономерность опережающего действия кларитромицина относительно азитромицина. В то же время азитромицин показал более долгосрочный эффект, когда и после 18 мес. приема динамика показателей оставалась положительной, в то время как на кларитромицин после 6 мес. приема возник эффект плато, когда рост показателей практически остановился.

В обеих группах в течение года мы наблюдали улучшение рентгенологического индекса и состояния, причем более выраженное (р < 0,05) по тяжести состояния во 2-й группе (азитромицин).

Число обострений хронического бронхолегочного процесса в течение года до начала исследования между 1, 2 и 3.й группами достоверно не отличалось. В течение последующего года число обострений в группах, принимавших макролиды, уменьшилось настолько, что стало не только достоверно меньше, чем за год до приема препаратов (2,55 и 3,67 соответственно, р = 0,002), но и оказалось достоверно меньше, чем в группе контроля (2,55 и 3,33 соответственно, р = 0,01), где число обострений не изменилось.

Сравнительная оценка клинико-функциональных показателей в зависимости от возраста, пола, генотипа и высеваемой флоры показала, что у гомозигот по ΔF508.мутации, принимавших азитромицин, отмечалось достоверно большее увеличение параметров ОФВ₁ и массы тела (р = 0,01 и р = 0,04 соответственно). У пациентов, получавших кларитромицин, с отличными от ΔF508 мутациями выявлен максимальный рост показателя ОФВ₁ (р = 0,03). Компаунд-гетерозиготы по ΔF508.мутации имели достоверно отрицательную динамику ОФВ₁ при применении обоих препаратов. У больных с mixt-инфекцией (Ps. aeruginosa + St. aureus) на фоне приема кларитромицина отмечался больший прирост ОФВ₁ по сравнению с изолированным высевом Ps. aeruginosa (р = 0,05). Средний прирост ОФВ₁ и ФЖЕЛ у детей младшей группы (< 11 лет) был значительно выше, чем у подростков на фоне приема азитромицина. Тенденция к большему увеличению массы тела при приеме азитромицина (2-я группа) (р = 0,05) наблюдалась у девочек.

Побочные явления были у 4 из 55 пациентов (7,3 %), причем только при приеме кларитромицина, в виде желудочно-кишечных расстройств — у 2 человек (3,6 %), аллергических проявлений — также у 2 пациентов (3,6 %). Аллергическая реакция в виде кожных высыпаний отмечалась у 2 пациентов, принимавших кларитромицин (3,6 %). Сыпь возникла на 2–3-и сут. после 1-го приема препарата, носила пятнисто-папулезный характер, локализовалась на руках, туловище, лице и купировалась приемом антигистаминных препаратов. Отмена препарата произведена в обоих случаях. Желудочно-кишечные расстройства проявлялись в виде умеренно выраженной диспепсии и не требовали отмены препарата.

Анализ микробного пейзажа в начале исследования выявил преобладание мукоидной и плоской (планктонной) форм Ps. aeruginosa и золотистого стафилококка. Достоверных различий в обеих группах по видам высеваемой флоры нами выявлено не было.

В динамике отмечалась тенденция к постепенному увеличению высева Ps. aeruginosa (за счет плоских колоний) и уменьшению высева St. aureus, причем долевое содержание плоских колоний изначально меньшее в группе контроля, принимавшей макролиды, стало одинаковым.

Таким образом, мы не выявили воздействия макролидов на частоту высева обоих видов и степень обсемененности синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. С течением времени в обеих группах выросла доля плоских колоний Ps. aeruginosa и снизилась частота высева St. aureus, что можно трактовать как характерную особенность изменения микроэкологического статуса при МВ, а именно, постепенное замещение грамотрицательной флоры (наиболее часто — Ps. aeruginosa) грамположительной. При анализе изменения чувствительности мукоидной и планктонной форм Ps. aeruginosa к ципрофлоксацину в группах больных, принимавших макролиды, и контроля нами не получено убедительных данных потенцирования макролидами антибактериального действия ципрофлоксацина, т. е. повышения его чувствительности к Ps. aeruginosa.

При анализе динамики маркеров воспаления в группе пациентов, принимавших кларитромицин (27 человек), в течение 12 мес. терапии было обнаружено достоверное и стабильное снижение уровня TNF-α, фиксировавшееся в точках 6 и 12 мес. от начала исследования, а также IL.8 — во 2.м полугодии приема кларитромицина (5,9 и 2,3 нг / мг белка, р = 0,03).

Проведенные нами динамические наблюдения выявили у больных, принимавших кларитромицин, относительно невысокий уровень экстракции белка из образцов мокроты как в точке "старт" (1,4 мг / мл), так и в конце исследования (1,0 мг / мл).

Наиболее чувствительным к действию кларитромицина оказался IL.4: 10.кратное снижение концентрации этого цитокина в мокроте отмечалось уже на 6-м мес. приема препарата (41,8 и 3,0 пкг / мг белка, р < 0,01). Достигнутый уровень сохранялся до конца исследования (р < 0,01). Статистически значимое снижение IFN-γ в мокроте вплоть до следового уровня (44,7 и 0,01 пкг / мг (следы) белка, р < 0,001) фиксировалось в конце исследования (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика IFN-γ, IL-4, IFN-γ / IL-4 в мокроте в течение года приема кларитромицина: р2,3 < 0,001; р4,5, р4,6 < 0,01; р7,8 < 0,02; р8,9 < 0,001.

В течение первых 6 мес. исследования соотношение в мокроте TNF-γ / IL.4 достоверно увеличилось (1,0 и 16,0, р < 0,02), что свидетельствовало о переключении иммунного ответа с Th2.типа (гуморального, свойственного для тяжелого течения МВ) на более благоприятный Тh1-тип (клеточный, харак. терный для среднетяжелого течения МВ) (рис. 1). Но к 12 мес. терапии данное соотношение практически стало равным нулю, преимущественно за счет снижения содержания в мокроте INF-γ до следового уровня, что, однако, нельзя рассматривать как активизацию гуморального иммунитета, т. к. содержание IL-4 также достоверно снизилось. В периферической крови отмечалось усиление пролиферативного ответа лимфоцитов уже после 6 мес. приема препарата (р = 0,001), что свидетельствовало о его иммуностимулирующем эффекте.

Также после 6 мес. исследования фиксировались отрицательные значения параметра Δh (0,21 и –0,2), которые к концу исследования вернулись к исходным (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика изменения чувствительности лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию дексаметазона (параметр Δh) в течение 12 мес. приема кларитромицина.

Данный показатель оценивает количество лимфоцитов в периферической крови, активированных в очаге воспаления, и, таким образом, косвенно характеризует состояние очага воспаления в легких больных МВ. Так, при активном воспалительном процессе Δh принимает положительные значения, что свидетельствуют о наличии в кровотоке повышенного количества активированных лимфоцитов. При затухании очага воспаления показатель Δh снижается и может принимать отрицательные значения, что свидетельствует о низком содержании активированных лимфоцитов в периферической крови.

В группе пациентов, принимавших азитромицин, статистически достоверным было только увеличение IL-8 в мокроте (р < 0,002) к концу исследования, в то время как содержание других цитокинов и белка оставалось относительно стабильным, что не исключает возможность длительного стабилизирующего эффекта азитромицина.

С целью выявления субъективного отношения к эффективности препарата были опрошены 38 человек (пациенты в присутствии родителей). Согласно мнению опрашиваемых препарат был эффективен у 25 пациентов (67 % от общего числа опрошенных). Затруднение при ответе испытывали 10 больных (25 %). В 3 случаях применяемый препарат сочли неэффективным (7,1 %). Наиболее частыми критериями эффективности препаратов стали: улучшение самочувствия и урежение частоты ОРВИ — по 20 ответов; уменьшение частоты обострений бронхолегочного процесса отметили 16 человек; увеличение прибавки веса — 6 случаев, а 10 человек охарактеризовали положительное действие препаратов следующим образом: исчезла длительная гипертермия, значительно сократилось количество дней с "температурными свечами", увеличилась физическая активность, уменьшилось количество мокроты.

Таким образом, при проведении исследования мы выявили, что на фоне приема и азитромицина и кларитромицина у детей, больных МВ, достоверно улучшались показатели ФВД, нутритивного статуса и тяжести состояния, что соответствует данным ранее проведенных исследований [6, 10, 35–41]. Следует отметить, что МВ — заболевание неизбежно прогрессирующее, поэтому факт получения достоверно лучших результатов в группе пациентов, принимавших макролиды, по сравнению с контрольной группой свидетельствует о выраженном положительном их влиянии на течение хронического бронхолегочного процесса.

С 2004 г. материалы исследований внедрены в работу Российского центра МВ (ГУ МГНЦ РАМН), ряда региональных центров диагностики и лечения муковисцидоза (Пермь, Ижевск, Ярославль, Саратов), Российской детской клинической больницы МЗ РФ, детских поликлиник Москвы и Московской обл. Схема длительного приема макролидов в субингибирующих дозах введена в терапию МВ, что позволяет снизить количество обострений хронического бронхолегочного процесса, и, следовательно, расходов на лечение (относящегося к дорогостоящим технологиям) и госпитализацию. В настоящий момент не менее 70 человек, наблюдающихся в Московском и Российском центрах МВ (на базе ДКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова и РДКБ МЗ РФ, Москва), получают данный курс.

Азитромицин или кларитромицин следует включать в базисную терапию больных МВ при хронизации синегнойной инфекции. Азитромицин и кларитромицин следует назначать больным МВ любого возраста и с различной тяжестью течения заболевания. Азитромицин назначается в дозе 250 мг каждый 3-й день, в любое время дня, но в промежутке между приемами пищи. Кларитромицин в дозе 250 мг — каждый 2-й день, в любое время дня, независимо от приема пищи из-за высокой кислотоустойчивости.

Литература

1. Капранов Н.И., Пухальский А.Л., Радионович А.М., Каширская Н.Ю. Клиническое значение современных макролидов в рациональной антибиотикотерапии хронической бронхолегочной инфекции Ps. aeruginosa у больных муковисцидозом. Педиатрия 2003; 5: 19–27.
2. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.) Муковисцидоз (Современные достижения и актуальные проблемы): Метод. рекомендации. М.; 2005.
3. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. СПб.: Интермедика; 2002. 15–31.
4. Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. М.: Медпрактика; 1995. 6–25.
5. Консенсус.конференция Европейского общества помощи больным муковисцидозом (ECFC). Муковисцидоз 2004; 4: 2.
6. Crevvata M.I., Kolonitsiou F., Kotsantis P. et al. Biofilm formation and antimicrobial resistance of clinical CNS isolates are associated with slim.specific 20.kDa PS antigen. In: 11th International Cogress on Infections Diseases. Cancun, Mexico, march, 4–7, 2004. Abstr. № 56.002. On dick.
7. Dogru D., Dalgic F., Kiper N. Effect of clarithromycine on inflammatory markers in bronchoalveolar lavage fluid in cystic fibrosis. A randomized, placebo.controlled crossover trial. J. Cyst. Fibros. 2004; 3: S21, abstr. 66.
8. Doring G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis. In: 2nd Draft manuscript prepared for the Consensus Study Group after the consensus meeting in Artimino. Tuscany, Italy. — March, 28–30, 2003. Artimino Consensus 2003. P. 9. J. Cyst. Fibros. 2004; 3 (2): 67–91.
9. Filloux A., Vallet I. Biofilm: set.up and organization of a bacterial community. Med. Sci. 2003; 19: 77–83.
10. Gaylor A., Reilly C. Therapy with macrolides in patients with cystic fibrosis. Pharmacotherapy 2002; 22 (2): 227–239.
11. Kobayashi H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides. Am. J. Med. 1995; 99 (suppl. 6A): S26–S30.
12. Kobayashi H. Clinical management and therapy of airway biofilm disease. In: 11th International Cogress on Infectius Diseases. Cancun, Mexico, march, 4–7, 2004. Abstr. № 56.003. On dick.
13. Koch C. Early infection and progression of cystic fibrosis lung disease. J. Pediatr. Pulmonol. 2002; 34: 232–236.
14. Percival S.L., Bowler P.G. MPhil biofilms and their potential in wound healing. Wounds 2004; 16 (7): 234–240. © 2004 Health management publications, http://www.medscapecom/viewarticle/484361.
15. Mariencheck W., Alcorn J., Palmer S., Wright J. Pseudomonas aeruginosa elastase degrades surfactant proteins A and D. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2003; 28 (4): 528–537.
16. Nguyen Thao, Louie S.G., Beringer P.M., Gill M.A. Potential role of macrolide antibiotics in the management of cystic fibrosis lung disease. J. Curr. Opin. Pulm. Med. 2002; 8: 521–528.
17. Podbielski A., Kreikemeyer B. Cell density. dependent regulation: basic principles and effects on the virulence of gram. positive cocci Int. J. Infect. Dis. 2004; 8: 81–95.
18. Булгакова Т.В. Иммунологические аспекты хронического воспаления у больных муковисцидозом: Автореф. дис. … канд. мед. наук. CПб.; 2004. 5–8.
19. Greenberg E.P. The Group behavior of pseudomonas: Learning to fight bacterial biofilm infections in the Genomic Era. Oral report and slide presentation. In: 14th North American cystic fibrosis conference. — November 9–12, 2000. — Baltimore, Maryland, USA. — Data on Highlights CD from the conference; www.cff.org.
20. Bush A. Macrolides in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2002 1: 11, S5.2.
21. Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены "предрасположенности". Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика; 2000. 78–86.
22. H©iby N. Pseudomonas in cystic Fibrosis: past, present, future. In: 22nd European cystic fibrosis conference. The Joseph Levy Memorial Lecture. Berlin; 1998 1.23.
23. Labro MT. Anti.inflammatory activity of macrolides: a new therapeutic potential? J. Antimicrob. Chemother. 1998; 41 (suppl. B): 37.46.
24. Kennedy M.J. Inflammation and cystic fibrosis pulmonary disease. Pharmacotherapy 2001; 21 (5): 593.603.
25. Ichimiya T., Yamasaki T., Nasu M. The in vitro effect of antimicrobial agents on Pseudomonas aeruginosa biofilm formation. J. Antimicrob. Chemother. 1994; 34 (3): 331-341.
26. Kondoh K., Hashiba M. Inhibitory effect of macrolide antibiotics on biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho 1998; 101 (1): 25-36.
27. Cigana C., Nicolis E., Pasetto M. et al. Azithromycin inhibits Nuclear Factor (NF.kB) activity and expression of interleukin 8 in CF airway epithelial cells. J. Cyst. Fibros. 2005; 4: S31, abstr. 114.
28. Wagner T., Soong G., Socol S. et al. Effects of azithromycin on clinical isollates of Pseudomonas aeruginosa from cystic fibrosis patients. Chest 2005; 128 (2): 912.919.
29. Guillot M., Eckart P., Desrosieres H., Brouard J. Macrolides et infection a Pseudomonas aeruginosa. J. Arch. Pediatr. 2000; 7 (suppl. 3): 523.530.
30. Mizukane R., Hirakata Y., Kaku M., Furuya N. et al. Comparative in vitro exoenzyme.suppressing activities of azithromycin and other macrolide antibiotics against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob. Agents Chemother. 1994; 38 (3): 528.533.
31. Kumon H., Tomochika K., Ogawa M., Ohmori H. A sandwich cup method for the penetration assay of antimicrobial agents through Pseudomonas exopolysaccharides. Microbiol. and Immunol. 1994; 38 (8): 615.619.
32. Власова А.В. Спектр микрофлоры мокроты и "окислительный стрeсс" у детей с обострением хронического бронхита при муковисцидозе и пороках развития легких: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Ярославль; 2003. 24–26.
33. Pradal U., Delmarco A., Morganti M. et al. Azithromycin induces over.expression of the multidrug resistance-associated protein (MPR) and restore chloride conductance in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 2002; 1: WS8.3 / P13.. S52.
34. Nicolis E., Pasetto M., Cigana C., Pradal U. Is the GCC repeat polymorphic length in the Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) gene relevant for regulating transcriptional activity constitutively and in response to azithromycin? J. Cyst. Fibros. 2005; 4: S31, abstr. 115.
35. Schoni Martin M. Macrolide antibionic therapy in patients with cystic fibrosis. Swiss. Med. Wkly 2003; 133: 297.301. www.smw.ch.
36. Marshall B., Saiman L. Macrolides: Does the evidence support their use in CF. Presented at the 16th North American CF Congress, October 4, 2002. Nee Orleans. Data on Highlights CD from the conference; www.cff.org.
37. Equi A., Balfour Lynn M., Bush A., Rosenthal M. Long-term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled crossover trial. The Lancet 2002; 360: 978-984.
38. Frederiksen B., Koch C., H©ЄўҐiby N., Pressler T. Clinical efficacy of clarithromycine in cystic fibrosis patients with chronic lung infection. J. Cyst. Fibros. Abstracts of the 24th European cystic fibrosis conference. Vienna; 2001. 208.
39. Jaffe A., Bush A. Anti. Inflammatory effects of macrolides in lung disease. Pediatr. Pulmonol. 2001; 31: 464-473.
40. Kavanagh C., Reid A. Azithromycin use in children with CF colonized with Pseedomonas aeruginosa in Northern Ireland. J. Cyst. Fibros. 2004; 3: S39, abstr. 141.
41. Радионович А.М. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2004.