Диагностика

Диагностика МВ, как известно, базируется на наличии: хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков для постановки диагноза муковисцидоз. Недавно разработаны новые критерии диагностики МВ, включающие два диагностических блока: 1) один из характерных клинических симптомов или случай муковисцидоза в семье или положительный результат неонатального скрининга по иммунореактивному трипсину 2) повышенная концентрация хлоридов пота (>60ммоль/л) или две идентифицированные мутации или положительный тест по измерению разности назальных потенциалов (в пределах от -40 до -90mV). Диагноз считается достоверным, если присутствует хотя бы по одному критерию из каждого блока [33].

Важность ранней диагностики МВ связана с тем, что ранняя адекватная терапия улучшает течение и прогноз заболевания, что позволяет избежать развития необратимых бронхолегочных поражений; своевременная коррекция нарушений ЖКТ предупреждает развитие гипотрофии; правильный ранний диагноз MB позволяет избежать ненужных, обременительных, дорогостоящих диагностических и терапевтических мероприятий; своевременное вовлечение родителей в лечебно-реабилитационный процесс существенно влияет на качество жизни данного контингента больных; своевременное решение проблемы пренатальной диагностики в перспективных и информативных семьях способствует, так называемой, первичной профилактике МВ, уменьшая количество новых больных с этим серьезным заболеванием. В настоящее время в РФ массовый скрининг на МВ не проводится по ряду причин, поэтому диагностика муковисцидоза проводится в так называемых группах поиска или "риска" [4, 5, 6].

Диагноз муковисцидоза, как правило, подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в поте. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40 ммоль/л, а в некоторых случаях не достигают и 20 ммоль /л. Если этот показатель имеет значения между 40 ммоль /л и 60 ммоль /л, потовую пробу следует повторить. При получении аналогичных повторных результатов постановка окончательного диагноза требует тщательного анализа всех клинических признаков у данного пациента. Хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль /л, диагностическими считаются значения, превышающие 60 ммоль /л. У больных зрелого возраста с относительно легкими клиническими проявлениями диагноз МВ устанавливается на основании повышенного содержания электролитов в поте потовых желез, подтвержденного серией повторных потовых проб, с учетом основных признаков заболевания, таких как: назальный полипоз, рецидивирующий панкреатит, азооспермия или бесплодие у мужчин, снижение фертильности у женщин, дефицит электролитов и цирроз печени. В последнее время становится все более доступным генетический анализ, позволяющий нередко решить проблему диагностики муковисцидоза [6].

В табл.5 перечислены состояния, в ряде случаев сопровождающиеся повышением содержания хлоридов пота. Следует помнить, что подобные ситуации встречаются крайне редко, а положительная потовая проба является высоко специфичным тестом для диагностики МВ [6].

Очень низкая или не определяемая концентрация иммунореактивного трипсина (ИРТ) указывает на экзокринную панкреатическую недостаточность, которая у большинства пациентов с МВ отмечается на первом году жизни.

Для диагностики МВ обычно не требуется исследования всех функций поджелудочной железы: все зависит от выраженности клинических признаков, позволяющих подозревать МВ, и результатов потовой пробы. Однако перед назначением замещающей терапии панкреатическими ферментами необходимо провести копрологическое исследование и подтвердить наличие стеатореи (нейтральный жир).

Наиболее информативным и доступным на сегодняшний день следует считать тест на определение эластазы-1 в кале, который объективно отражает степень недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и не зависит от проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами [6, 8, 45].

Терапия

Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах, где работают опытные медицинские работники. Терапия МВ не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников.

Обязательными составляющими лечения больных МВ являются: лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия); муколитическая терапия; антимикробная терапия; ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; витаминотерапия; диетотерапия; лечение осложнений МВ.

Основой терапии являются в настоящее время микросферические панкреатические ферменты с рН-чувствительной оболочкой, позволяющие скорректировать имеющийся у больных МВ синдром мальабсорбции и нормализовать физический статус [36].

Панкреатические ферменты применяются во время еды - либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема - перед едой и между первым и вторым блюдом. Панкреатические ферменты не следует назначать после еды. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой (мини)микросферы (КРЕОН 10000 и КРЕОН 25000, фирма Solvay pharma, Германия) или микротаблетки, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком, не вскрывая, если ребенок уже достаточно большой и может проглотить капсулу [6, 8].

Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула). При подборе дозы ферментов можно пользоваться следующими рекомендациями (таблица 6).

Больным МВ, принимающим большие дозы (больше 20 капсул в сутки) стандартного препарата, например, КРЕОН 10000 (1 капсула содержит 10.000 ЕД липазы), показан более активный КРЕОН 25000 (1 капсула содержит 25.000 ЕД липазы). Соотношение капсул при перерасчете составляет 2,5:1 [6, 8].

Диета больных МВ по составу должна быть максимально приближенной к нормальной, богатой белками, без ограничений в количестве жиров и предусматривать употребление доступных продуктов, имеющихся в каждом доме. Считается, что количество калорий в рационе больного МВ должно составлять 120-150% от калоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белками и 45-50% - углеводами. Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок [8, 36].

Детям старшего возраста и взрослым при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или напитков с высоким содержанием глюкозы. Готовые к употреблению пищевые добавки, выпускаемые с коммерческими целями, не следует назначать без особой необходимости, так как, помимо высокой стоимости, такие добавки могут иметь неприятный привкус и подавлять аппетит пациента при возвращении к обычному рациону семьи. Следует помнить, что дополнительное питание не должно становится замещающим [6, 8, 36].

Дополнительное питание рекомендуется детям с массо-ростовым соотношением (МРС - отношение фактической массы тела к идеальной по полу и возрасту) <90% и взрослым с массо-ростовым индексом (МРИ - отношение массы к квадрату роста) <18,5кг\м2 [36] .

Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в повседневной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года - 200 ккал, 3-5 лет - 400 ккал, 6-11 лет - 600 ккал, старше 12 лет - 800 ккал в сутки.

Если же увеличение частоты и энергетической ценности пищи, оптимизация заместительной ферментной терапии, удаление всех возможных психологических стрессов окажутся неэффективными в течение 3-х месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или весо-ростовой индекс упадет ниже 85% и 80% соответственно, необходимо более серьезное вмешательство, включающее энтеральное зондовое питание (назо-гастральное зондирование, еюно- и гастростома).

Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

Жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К) и бета-каротин должны добавляться к пище ежедневно. Суточная доза жирорастворимых витаминов для больных МВ должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых детей в 2 и более раз, особенно это касается витамина Е. Желательно назначать водорастворимые формы жирорастворимых витаминов, а при отсутствии такой возможности пациенты должны принимать витамины во время еды с панкреатическими ферментами.

Водорастворимые витамины, при наличии микросферических панкреатических ферментов, назначаются в возрастной дозировке. Исключение составляет лишь витамин B12, который следует дополнительно вводить пациентам перенесшим хирургичесие операции на кишечнике (при резекции подвздошной кишки). Минералы и микроэлементы должны назначаться индивидуально, после дополнительного обследования [36].

До настоящего времени не существует методов лечения, способных предотвратить развитие цирроза печени у больных МВ. В последние годы внимание ученых привлекает урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая с успехом используется гепатологами для лечения холестерин-позитивных желчных камней. Длительное (более 3 месяцев) применение УДХК в высоких дозах (20-30 мг/кг/сут) у больных МВ оказывает холеретическое, холекинетическое, цитопротективное, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие [7, 21, 24]. УДХК в Российском центре муковисцидоза с 1994 г. назначается всем больным МВ с гепатомегалией, синдромом холестаза, циррозом печени с и без синдрома портальной гипертензии (с цитолизом и без). Около 30 % больных МВ из различных регионов России и 80% детей из г. Москвы получают УДХК (УРСОСАН, фирма ПРО.МЕД.ЦС Прага а.о., Чехия, УРСОФАЛЬК, фирма Dr.Falk, Германия) в дозе 15-30 мг/кг/сут постоянно в комплексе базисной терапии МВ (длительность непрерывной терапии у некоторых детей превышает 6 лет) [7, 8].

Для предотвращения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода при синдроме портальной гипертензии на фоне цирроза печени целесообразны такие методы лечения как эндоскопическое склерозирование или лигирование, трансюгулярное интрапеченочное портосистемное шунтирование, с последующей трансплантацией печени. В настоящее время в России возможно проведение частичной трансплантации печени от живых доноров. Операции портосистемного шунтирования, несмотря на их эффективность в предотвращении гастроэзофагеальных кровотечений, не показаны из-за высокого риска развития печеночной недостаточности [11, 21, 24]. При развитии синдрома гиперспленизма альтернативой может быть проведение частичной спленэктомии [11, 27, 38].

Известно, что причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патология, в борьбе с которой очень важна антибиотикотерапия.

В последние годы в тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению, а также их применению с профилактической целью.

Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже, чем 1 раз в 3 месяца.

Микробный пейзаж бронхиального секрета при МВ на ранних этапах заболевания представлен: стафилококком (61%), гемофильной палочкой (46%). Обычно в возрасте старше 3-х лет начинает доминировать синегнойная палочка (77%), при этом антибиотикочувствительность варьирует [4, 5, 6].

Особенности фармакокинетики антибиотиков при МВ (увеличение системного клиренса, ускорение метаболизма в печени и увеличение почечного клиренса, максимальная концентрация антибиотиков в сыворотке крови у больных МВ ниже, чем при введении той же дозы препарата больным с другой патологией), внутрибронхиальное расположение микроорганизмов, плохое проникновение в мокроту большинства антибиотиков, часто встречающаяся у больных МВ антибиотикоустойчивость микроорганизмов, обусловливает необходимость введения высоких разовых и суточных доз антибиотиков [6, 16, 21, 22].

Учитывая снижение в последние годы чувствительности P.aeruginosa к цефтазидиму из-за его длительного непрерывного применения, мы стали использовать новые антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда и других групп (карбапенемы, пенициллины, активные по отношению к P.aeruginosa) в сочетании с аминогликозидами.

Определенные надежды на более успешную борьбу с P.aeruginosa появились при длительном назначении субтерапевтических доз макролидов, подавляющих продукцию альгината, а также разрушающих биофильм, защищающий микроколонии P.aeruginosa [5, 9, 14, 19].

Наши 3-летние клинико-функциональные наблюдения за 70 больными, получающими Пульмозим (Дорназа-альфа, Хоффманн ля Рош, Швейцария), доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных эпизодов (на 29%), уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализаций и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весо-ростового индекса на 7%, улучшение показателей ФВД форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) на 4 и 3% соответственно, при их ежегодном естественном снижении на 4-6% в контрольной группе. На фоне терапии ПУЛЬМОЗИМОМ снизилась степень обсеменения мокроты St.aureus и P.aeruginosa [5, 6, 21].

Одним из важных и малозатратных компонентов терапии при МВ является кинезитерапия, основной целью которой является очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты. Чаще других используются перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью "флаттера", "корнета" и "ПЕП-маски" [10].

В 1998г. в Москве приказом № 636 от 03.12.1998г "Об обеспечении лекарственными средствами детей, больных муковисцидозом и их реабилитации в условиях детских городских поликлиник" была введена в действие программа по реабилитации и лекарственному обеспечению больных муковисцидозом. На основании этого приказа 110 больных г. Москвы получают по бесплатным рецептам жизненно необходимые лекарственные препараты: антибиотики, муколитики, микросферические ферменты поджелудочной железы, гепатопротекторы, витамины.

Дети находятся на активном диспансерном наблюдении - 4 раза в год проводятся плановые осмотры больных по протоколу.

В задачи врача при амбулаторном приеме входит: коррекция проводимой терапии, решение вопроса о необходимости госпитализации и проведения внутривенной антибиотикотерапии на дому. Один раз в год все больные проходят углубленный осмотр по протоколу. К преимуществам активного систематического наблюдения в амбулаторных условиях следует отнести психологические (удобство для больного и семьи), клинические (во многих случаях удается избежать тяжелых обострений, связанных с перекрестной и суперинфекцией) и экономические факторы.

С 1996 года в нашей клинике внедрена стационарзамещающая технология - проведение в\в антибактериальной терапии на дому для больных МВ г.Москвы. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости ее внедрения в широкую медицинскую практику и, прежде всего, в работу региональных центров МВ [6].

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.

В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5мг\кг\сутки через день). Как показывает наш многолетний опыт гормонотерапии при длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии или незначительном его влиянии на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (нейтрофильной эластазы, ИЛ-8). В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер, фирмы AstraZeneca), а также комбинированного препарата для ингаляционного введения "Серетид", фирмы Glaxo-Smith-Klein. Полученные нами данные свидетельствуют об их положительном влиянии на течение хронического бронхолегочного процесса.

Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, обладать антиоксидантной активностью.

Макролиды тормозят образование альгината, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.

В нашем исследовании, проведенном совместно с А.Л.Пухальским 25 детям в возрасте от 6 до 16 лет, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. У 12 больных имела место хроническая колонизация мукоидной формы P.aeruginosa.

До начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3+2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0+1,5%). Через 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0+2,1% и 7,1+2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови. При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-? в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р=0,02).

Результаты проведенных исследований показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволяют рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [9].

Генная терапия. Муковисцидоз явился одним из первых заболеваний при котором начались разработки по генной терапии. К проблемам связанным с генотерапией относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных, так и системных воспалительных реакций [3, 31] .

Восстановление функции белка МВТР. Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР. В настоящее время исследуется ряд веществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1 типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2 типа) и др [26].

Недавно было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508del, при этом продукция и созревание белка МВТР приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает. К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508del секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин. Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует МВТР в клетках эпителия носа у экспериментальной мыши с F508del мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508del мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин - ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотидсвязывающим доменом МВТР-белка и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с F508del мутацией [21].

Для определения продолжительности жизни больных МВ в России нами совместно с сотрудниками НИИ Пульмонологии МЗ РФ (А.С.Черняк, Е.Л.Амелиной) были проанализированы данные официально зарегистрированных больных муковисцидозом, состоящих на учете в НИИ пульмонологии МЗ РФ, Российском центре муковисцидоза, Санкт-Петербургском центре муковисцидоза, Центре муковисцидоза на базе областной ДКБ г. Омска, Региональном центре муковисцидоза Свердловской области и Центре муковисцидоза на базе ДКБ №1 г. Ярославля. Ретроспективный анализ 863 историй болезни МВ показал, что к 2000 году средняя продолжительность жизни составила 25,2 года. Доля взрослых (больные старше 15 лет) к началу 1997 года составляла 18,5%. К 2000 году доля взрослых выросла на 40% и составила 26,4%. Эти данные подтверждают общую тенденцию - муковисцидоз становится актуальной проблемой, как врачей общей практики, так, и особенно пульмонологов и гастроэнтерологов, перестав быть сугубо педиатрической проблемой [1,8].

Таблица 1. Относительные частоты мутаций в гене МВТР у больных муковисцидозом в России.

Мутация Число мутаций / Число хромосом Относительная частота (%) Экзон / интрон (э/и) E85Q 0 / 42* - Э3 394delTT 6 / 416* 0,7 Э3 R117H 0 / 57* - Э4 L138ins 1 / 259* 0,2 Э4 604insA 1 / 259* 0,2 Э4 621+1G-T 1 / 259* 0,2 И4 R334W 5 / 378* 0,7 Э7 R347P 0 / 378* - Э7 I507del 0 / 488* - Э10 F508del 526 / 1014 51,9 Э10 1677delTA 6 / 488* 0,6 Э10 G542X 16 / 415* 1,9 Э11 G551D 1 / 415* 0,1 Э11 R553X 1 / 415* 0,1 Э11 1717-1G-A 0 / 57* - И11 2143delT 16 / 376* 2,0 Э13 2184insA 14 / 376* 1,8 Э13 S1196X 4 / 372* 0,5 Э19 3667delTCAA 1 / 372* 0,1 Э19 3821delT 3 / 48* 3,0 Э19 3849+10kbC-T 7 / 231* 1,5 И19 W1282X 20 / 362* 2,7 Э20 3944delTG 1 / 350* 0,1 Э20 N1303K 20 / 404* 2,4 Э21 CFTRdele2,3(21kb) 54 / 424* 6,1 И1-Э3 Неидентифицированные 24,0

* - число обследованных МВ хромосом без мутации F508del

Таблица 2. Классы мутаций в гене CFTR. Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные последствия (по Kerem and Kerem, Tsui,1992, Welsh and Smith, 1993, 1996; Witt, 2003) [25, 40, 42, 44].

Класс I Класс II Класс III Класс IV Класс V Класс VI Нарушение синтеза протеина Нарушение процессинга или транспорта Нарушение регуляции Снижение проводимости Снижение уровня нормальных молекул белка или РНК Изменение свойств регуляции других ионных каналов G542X W1282X R553X 621+1C-T 2143delT 1677delTA F508del N1303K I507del S549I S549R G551D G1244E S1255P R334W R347P R117H 3849+10kbC-T A455E IVS8(5T) 1811+1,6kbA-G G551D

Таблица 3. Классификация мутаций CFTR по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) [25].

"тяжелые" "мягкие" варьирующие F508del 1677delTA G542X N1303K W1282X CFTRdele2,3(21kb) 621+1G-T 1717-1G-A R117H G551S R347P T338I 3849+10kbC-T R334W IVS8polyT-5T G85E

Таблица 4. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе (по данным Российского центра муковисцидоза) [8].

• Поражение слюнных желез (0,5%)
• Нарушения моторики ЖКТ:
  • гастроэзофагеальный рефлюкс (11%)
  • синдром дистальной интестинальной обструкции (8%)
  • хронические запоры (2,3%)
• Эзофагиты (32%)*
• Поражение желудка и двенадцатиперстной кишки (98%)*
• Аппендицит (3%)
• Мекониевый илеус (4%)
• Инвагинация, заворот кишок (1%)
• Лактазная недостаточность (1,6%)
• Пищевая аллергия (непереносимость белков коровьего молока)
• Целиакия (0,4%)
• Инфекционные энтероколиты (Clostridium difficile, Giardia lamblia) (7%)
• Выпадение прямой кишки (21%)

Таблица 5. Состояния, кроме муковисцидоза, при которых потовая проба может иметь пограничные значения или даже быть положительной.

• Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Недостаточность функции надпочечников
• Псевдогипоальдостеронизм
• Адреногенитальный синдром
• Синдром Дауна
• Синдром Кляйнфельтера
• Атопический дерматит
• Эктодермальная дисплазия
• Семейный холестатический синдром
• Фукозидоз
• Гликогеноз, тип II
• Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы
• Гипотиреоз
• Гипопаратиреоз
• Семейный гипопаратиреоз
• Резко выраженная гипотрофия (кахексия)
• Нервная анорексия
• Синдром Мориака
• Мукополисахаридоз
• Нефрогенный несахарный диабет
• Хронический панкреатит
• Гипогаммаглобулинемия
• Целиакия

Таблица 6. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ

Дети грудного возраста: около 2.500-5.000 ЕД на 100-150 мл. молока Дети старше 1 года: 2.000-6.000 ЕД/кг/ сутки 500-1.000 ЕД/кг/ на основной прием пищи 250-500 ЕД/кг/ на дополнительный прием пищи Дозы выше 3.000 ЕД/кг/ в еду говорят о необходимости дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного МВ Дозы выше 6.000 ЕД/кг/ в еду или 18.000-20.000 ЕД/кг/ в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения - фиброзирующая колонопатия

Список литературы

1. Амелина Е.Л, Черняк А.В, Черняев А.Л.. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология - 2001 - №3 - С.61-64
2. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. - 2001. - №3. - С.38-41.
3. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидозаю - Спб.: "Интермедика", 2002 - 256с.
4. Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза // Гастроэтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №4. - С.11-15.
5. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика, 2002, том 1, глава 13. - С.187-201.
6. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации. - М.: Медпрактика - 2001. - с.76.
7. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. - М.: 2002, 22с.
8. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. - М.:2001, 45с.
9. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология, 2001, №3. - с.41-45.
10. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом // Автореф. докт. диссертации, М. 2001, 46 с.
11. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени // Автореф. канд. диссертации, М. 2002, 24 с.
12. Anonymous. Cystic fibrosis foundation patient registry 1997 annual data report. Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation 1998.
13. Armstrong DS, Grimwood K, Cardin JB, et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol.156. P.1197-1204.
14. Bowler S. Clinical trial azithromycin in CF // Pediatric Pulmonology - 2000. - Vol.520. - P.376
15. Cystic fibrosis genotype-phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1993. - Vol.329. - P.1308.
16. Doering G, Knight R, Bellon G. Immunology of cystic fibrosis. In: Morlin ME, Hedges GL, Smith AL, Burns JL, eds. Cystic fibrosis. Accuracy and cost of antibiotic susceptibility testing of mixed morphotypes of pseudomonas aeruginosa // J Clin Microbiol. - 1994. - Vol.32. - P.1027-1030.
17. Doering G., Conway SP, Heijerman H.G.M., Hodson M.E. et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur Respir J. - 2000. - Vol.16. - P.749-767.
18. Dork T., Stuhrmann M. Polymorphisms of the human beta-defensin-1 gene // Mol Cell Probes. - 1998. - Vol.12, №3. - P.171-3.
19. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randimised, placebo-controlled crossover trial // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.979-983.
20. Ferrari M., Cremonesi L. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients // Ann Biol Clin (Paris). - 1996. - Vol.54, №6. - P.235-41.
21. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. - Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. - 2000. - 477p.
22. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients // Acta Paediatr Scand. - 1982. - Vol.301. - P.33-54.
23. Hull J., Thomson A.H. Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis // Thorax. - 1998. - Vol.53, №12. - P.1018-21.
24. Kelly D.A. Disease of the liver and biliary System in Children. - Blackwell Science Ltd, Oxford, United Kingdom. 1999. - P.141-156.
25. Kerem B., Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis // Eur J Hum Genet. - 1996. - Vol.4. P.65-73.
26. Koch C. Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // Pediatric Pulmonology. - 2002. - Vol.34. - P.232-236.
27. Louis D, Chazalette JP. Cystic fibrosis and portal hypertension interest of partial splenectomy // Eur J Pediatr Surg. - 1993. - Vol.3. - P.22-24.
28. Lowenfels A.B., Maisonneuve P. Pancreatic Cancer in CF // Pediatric Pulmonology. - 2003. - Suppl.25. - P.145-146.
29. Mahadeva R., Stewart S., Bilton D., Lomas D.A. Alpha-1 antitripsin deficiency alleles and severe cystic fibrosis lung disease // Thorax. - 1998. - Vol.53, №12. - P.1022-4.
30. Nguyen T., Louie S.G., Beringer PM, Gill M.A.. Potential role of macrolide antibiotics in the management of CF lung desease // Curr Opin Pulm Med. - 2002. - Vol.8, №6. - P.521-528.
31. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W., et al. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and inmouse nasal mucosa in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol.99. - P.3093-3098.
32. Rohlfs E.M., Shaheen N.J., Silverman L.M. Is the hemochromathosis gene locus for cystic fibrosis? // Genet Test. - 1998. - Vol.2, №1. - P.85-88.
33. Rosenstein BJ, Zeitlin PL.Cystic fibrosis // Lancet. - 1998. - Vol.351. - P.277-82.
34. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes // Am.J.Med.Genet. - 2002. - Vol.111. - P.88-95.
35. Schoni M.N., Maisonneuve P., Schoni-Affolter F.S., Lowenfels A.B. Cancer risk in patients with cystic fibrosis: the European data // J Royal Society Medicine. - 1996. - Vol.27. - P.38-39.
36. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consecsus // Journal of cystic Fibrosis. - 2002. - V.1. -P.51-75.
37. Smith J.J., Travis S., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria of abnormal surface // Cell. - 1996. - Vol.85. - P.229-236.
38. Thalhammer G.H., Eber E, Uranus E, et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism // Archives of Disease in Childhood. - 2003. - Vol.88. - P.143-146.
39. Tiddens H.A. Detecting early structural lung damage in cystic fibrosis // Pediatric Pulmonology. - 2002.- Vol.34. - P.228-231.
40. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation // Trends Genet. - 1992. - Vol.8. - P.392-8.
41. Walkowiak J., Nousia-Arvanitakis S, Cade A., et al. Fecal elastase-1 cut-off levels in the assessment of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis // Journal of Cystic Fibrosis. - 2002. - Vol.1(4). - P.260-264.
42. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis // Cell. - 1993. - Vol.73. - P.1252-4.
43. Wilschanski M., Yahav Y., Yaacov Y., et al. Gentamicin-Induced Correction of CFTR Function in Patients with Cystic Fibrosis and CFTR Stop Mutations // N Engl J Med. - 2003. - Vol.349, №15. - P.1433-1441.
44. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. - 2003. - Suppl.2. - P.1131-41.
45. Zielenski J., Corey M., Rozmahel R., et al. Multipoint marker analysis for the presence of a CF modifier gene locus on chromosome 19 // Pediatric Pulmonology. - 1997. - Suppl.14. - P.246.