Муковисцидоз (MB) относится к генетическим заболеваниям, угрожающим жизни. Его прогноз в первую очередь зависит от тяжести поражения органов дыхания, в патогенезе которых огромную роль играют инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae (последние 2 возбудителя выделяются преимущественно у детей до 9 лет), реже - представителями семейства Enterobacteriaceae [3,5]. У больных старше 20 лет инфекционный процесс может быть обусловлен Burkholderia cepacia, Stenotrofomonas maltophilia, грибами родов Candida и Aspergillus [2,4]. Однако во всех возрастных группах больных MB лидируют P.aeruginosa и S.aureus. Наиболее неблагоприятно протекает синегнойная инфекция, обусловленная мукоидными штаммами, продуцирующими алгинат - экзомукополисахарид, являющийся важнейшим фактором вирулентности этих бактерий. Микроколонии P.aeruginosa, покрытые алгинатом, становятся труднодоступными действию антибиотиков, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз заболевания [6]. Штаммы золотистого стафилококка, выделяемые от больных MB, в отличие от изолятов S.aureus при другой легочной патологии или у здоровых лиц обладают выраженным тропизмом к эпителию воздухоносных путей за счет продукции адгезинов - белковых поверхностных структур, обеспечивающих достаточно прочное прикрепление бактерий к эпителиальным клеткам. Эта способность не зависит от пола, возраста пациентов, тяжести заболевания, сопутствующей микрофлоры бронхиального секрета и вырабатывается предположительно либо благодаря селекции адгезивных штаммов, либо путем индукции соответствующего фенотипа S.aureus некими факторами, присутствующими в воздухоносных путях больных MB [8]. В связи с тем что из бронхиального секрета часто выделяют оба вида бактерий (одновременно или раздельно при повторных исследованиях), возникает вопрос о характере симбиотических отношений между этими микроорганизмами в бронхолегочной экосистеме.

Целью настоящего исследования явилось изучение экологического сходства между ведущими возбудителями легочной инфекции при MB у взрослых и микробиологическое обоснование выбора тактики антимикробной терапии.

Проведено микробиологическое исследование 68 проб бронхиального секрета (мокрота, бронхоальвеолярный лаваж) у 8 мужчин и 13 женщин в возрасте от 18 до 35 лет (средний возраст 21,4±2,9 года) с MB, сопровождающимся тяжелым поражением бронхолегочной системы в виде хронического гнойно-обструктивного бронхита, бронхиоле- и бронхоэктазов, с развитием хронического легочного сердца при наличии хронического панкреатита с ферментативной недостаточностью. Диагноз верифицирован на основании семейного анамнеза, клинико- лабораторных данных, положительного потового теста, положительных результатов генетической диагностики.

Больных обследовали стационарно в периоды обострений заболевания (с интервалами от 3 мес до 1,5 года) в виде увеличения количества гнойной мокроты, усиления одышки, появления симптомов интоксикации и субфебрилитета.

Для установления этиологии инфекции проводили посев бронхиального секрета с определением диагностических титров выделенной микрофлоры (>10⁶ клеток в 1 мл мокроты и >10⁴ клеток в 1 мл бронхиальных смывов). Чувствительность бактерий к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом на агаре Мюллера-Хинтон.

Для характеристики симбиозов микробных изолятов определяли коэффициент Жаккарда, являющийся наиболее достоверным показателем экологического сходства различных видов микроорганизмов [1 ]. Для этого использовали формулу:

g = [c :(a + b + c)] * 100,
где g - коэффициент Жаккарда, а - число выборок с видом А, b - число выборок с видом B, с - число выборок, содержащих оба вида микроорганизмов.

Если g<30% - условия в биотопе антагонистические, т.е. не позволяют существовать обоим видам; при g до 70% бактерии способны к сосуществованию, а их экологическая общность велика (синергизм); при g более 70% возможно только совместное существование (мутуализм).

Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми методами.

При исследовании 68 проб бронхиального секрета у 21 больного MB в диагностических концентрациях было выделено 120 штаммов разных видов микроорганизмов (рис.1). P.aeruginosa (как правило, мукоидные варианты) и S.aureus занимали практически одинаковый удельный вес в структуре микрофлоры бронхиального секрета, представляя суммарно более половины (59,1%) изолятов. Третье место по частоте выделения занимали грибы (18,3%) с преобладанием Candida spp. (19 штаммов) над Aspergillus spp. (3 штамма). Неферментирующие бактерии (НФБ) (12,5% суммарно) были представлены в порядке убывания (в скобках указано число штаммов) S.maltophilia (4), Alcaligenes spp. (4), B.cepacia (3), Pseudomonas stutzeri (1), P.mendocina (1), P.fragilis (1), Acinetobacter anitratus (l). Удельный вес пневмококков составил 7,5%. В разряд прочих (2,6%) отнесены по 1 штамму Enterobacter spp., H.influenzae и Enterococcus spp.

Рис.1. Состав микрофлоры бронхиального секрета
при муковисцидозе у взрослых (n=120)

Однако показатели удельного веса разных микробных видов в общей структуре выделенной микрофлоры не вполне адекватно отражают их этиологическую роль в развитии инфекции. Более наглядным является так называемый показатель заражаемости - % больных, в материале которых на любом из этапов обследования (в любой из периодов обострений) хотя бы 1 раз выявлен тот или иной возбудитель. Так, P.aeruginosa, S.aureus и Candida spp. выделены у 81-67% больных (рис.2), что в целом согласуется с данными литературы [5]. НФБ обнаружены почти у половины пациентов, пневмококки - у 1/4 больных.

Рис.2. Показатели заражаемости при муковисцидозе у взрослых
(пояснение в тексте)

Дополнительной характеристикой этиологической значимости клинических изолятов является показатель постоянства - доля проб бронхиального секрета, содержащих определенный вид микроорганизмов. У P.aeruginosa и S.aureus он составил 54 и 50%, у Candida spp. - 32% (рис.3), что послужило основанием для оценки экологического сходства этих изолятов с помощью коэффициента Жаккарда. Наивысшая экологическая общность (мутуализм) наблюдалась у P.aeruginosa/S.aureus (g 83%), синергические взаимоотношения отмечены у P.aeruginosa/Candida (g 57%) и S.aureus/Candida (g 50%). Отсюда следует, что при MB у взрослых пациентов сосуществование синегнойной палочки и золотистого стафилококка в бронхолегочном биотопе является закономерным, поэтому при обнаружении в патологическом материале лишь одного из указанных возбудителей антимикробная терапия должна охватывать оба вида бактерий, подразумевая наличие невыявленного по тем или иным причинам второго патогена. В этом случае выбор антибиотиков отчасти является эмпирическим и должен осуществляться с учетом общих сведений об активности препаратов против P.aeruginosa и S.aureus.

Рис.3. Показатели постоянства микрофлоры бронхиального секрета
при муковисцидозе у возрослых (n=68)

По нашим данным, изоляты P.aeruginosa были чувствительны к меропенему, цефтазидиму и нетилмицину (рис.4). Заметно меньшую антисинегнойную активность проявляли амикацин и ципрофлоксацин, чувствительность к гентамицину была слабо выражена и отсутствовала к карбенициллину. Из числа активных антибиотиков следует особо выделить нетилмицин (более известный под торговым названием "Нетромицин"), так как в сравнении с другими аминогликозидами он дает наименьший нефро- и ототоксический эффект (что особенно важно при осуществлении длительной антибиотикотерапии MB) и в отличие от карбапенемов и антисинегнойных цефалоспоринов суточную дозу можно вводить однократно (в/в или в/м), что имеет дополнительные преимущества, особенно при лечении пациентов на дому.

Рис.4. Чувствительно P.aeruginosa к антимикробным препаратам

При изучении антибиотикочувствительности S.aureus обращает внимание высокий удельный вес метициллинрезистентных стафилококков (MRSA) - до 60% изолятов, характеризующихся устойчивостью ко всем b-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам) и перекрестной резистентностью к препаратам других групп (рис.5). Все стафилококки были чувствительны к ванкомицину и в 82% случаев к рифампицину, что позволяет рассматривать этот препарат в качестве альтернативы при лечении стафилококковой инфекции (к числу его достоинств относится возможность проведения ступенчатой терапии, т.е. переход с парентерального применения на прием внутрь).

Рис.5. Чувствительность S.aureus к антимикробным препаратам

Таким образом, исходя из микробиологических предпосылок, антимикробная терапия обострений бронхолегочной инфекции при MB у взрослых пациентов должна быть основана на сочетанном применении антибиотиков с антистафилококковой и антисинегнойной активностью (с добавлением по показаниям противокандидозных препаратов, среди которых наиболее эффективным и наименее токсичным является флуконазол, более известный как дифлюкан, выпускаемый в двух формах - для парентерального введения и для приема внутрь). Возможны следующие варианты эмпирической антибиотикотерапии: меропенем (или цефтазидим + нетилмицин) + ванкомицин (или рифампицин) ± флуконазол. Последующая коррекция лечения осуществляется с учетом индивидуальной чувствительности клинических изолятов. Поскольку у больных MB по сравнению с другими лицами повышены метаболизм и скорость выведения антимикробных препаратов, дозы антибиотиков в 2-3 раза должны превышать рекомендуемые возрастные дозировки [7]. Продолжительность курсов лечения определяется тяжестью заболевания, объемом легочных процессов, сроками эрадикации возбудителей и может варьировать от 2 нед до нескольких месяцев с кратковременными перерывами. Длительную антибактериальную терапию, по возможности, следует проводить в домашних условиях, что наряду с улучшением качества жизни пациента (привычная среда обитания, питание, уход и др.) позволяет избежать перекрестного инфицирования госпитальными штаммами среди больных в условиях стационара, предотвращает распространение антибиотикорезистентных микроорганизмов (MRSA, грамотрицательных бактерий).

Литература

1. Зубков М.Н., Меньшиков Д.Д., Гугуцидзе Е.Н. и др. Микробиологическая диагностика смешанных анаэробно-аэробных инфекций в хирургии. Антибиотики и химиотер. 1995; 2: 46-50.
2. Fahy J.V., Keoghan M.T., Crummy E.J., Fitzgerald M.X. Bacteraemia and fungaemia in adults with cystic fibrosis. J. Infect. 1991; 22: 241-245.
3. FitzSimmons S.C. The changing epidemiology of cystic fibrosis. J. Pediatr. 1993; 122: 1-9.
4. Govan J.R.W., Brown P.H., Maddison J. et al. Evidence for transmission of Pseudomonas cepacia by social contact in cystic fibrosis. Lancet 1993; 342: 15-19.
5. Hodson M.E., Geddes D.M. Cystic fibrosis. London: Chapman; 1995.
6. Hoiby N.. Daring G., Schiotz P.O. Pathogenic mechanisms of chronic P.aeruginosa infection in cystic fiboris patients. Antibiot. Chemother. 1987; 39: 69-76.
7. Pedersen S.S. Prevention early treatment of Pseudomonas aeru-ginosa infection. Copenhagen: Righospitalet; 1992.
8. Schwab U.E., Wald A.E., Carson J.L. et al. Increased adherence of Staphylococcus aureus from cystic fibrosis lungs to airway epithelial'cells. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148: 365-369.