В течение последних 10 лет серьезное внимание уделяется патологии костной системы, обусловленной снижением минеральной плотности костной ткани (bone mineral density — BMD). Уже во 2-й поло. вине 1980-х гг. появились публикации об обнаружении у пациентов остеопоротического процесса, характеризующегося большей распространенностью и более ранней манифестацией, чем в популяции. Убедительно показано, что показатели BMD находятся в прямой зависимости от возраста и тяжести течения болезни. Важность этой проблемы обусловлена высоким риском переломов, особенно ребер, что может значительно ухудшать дренажную функцию бронхов. Наиболее актуальна проблема снижения BMD у больных, нуждающихся в трансплантации легких, поскольку в послеоперационном периоде им требуется назначение высоких доз системных кортикостероидов, которые обусловливают дальнейшую потерю костной массы [1].

У больных МВ имеются несколько факторов риска развития остеопении. Прежде всего мальабсорбция жирорастворимых витаминов, а именно витаминов Д и К, необходимых для поддержания костного матрикса и кальцификации. Ограничение физической активности, связанное со снижением толерантности к физической нагрузке, обусловленное нарушением легочной функции, также является существенным вкладом в формирование остеопении. Не менее значимыми факторами являются поздний пубертат, связанный с гипогонадизмом, необходимость применения глюкокортикостероидов. Существуют доказательства влияния медиаторов воспаления на метаболизм костной ткани. Хроническая бронхолегочная инфекция, во многом определяющая прогноз заболевания, сопровождается высокими концентрациями провоспалительных цитокинов, в т. ч. интерлейкина.6 (IL.6), стимулирующего формирование остеокластов, а также IL-1α и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), стимулирующих резорбцию кости, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани [1, 2]. В связи с этим и в соответствии с международными рекомендациями больные МВ, имеющие объем форси. рованного выдоха за 1-ю с (ОФВ₁) < 50 % от должной, подлежат абсорбционной денситометрии с целью оценки BMD и назначению при необходимости профилактических или лечебных мероприятий [3].

Наиболее высокая корреляция остеопении установлена с нутритивным статусом пациентов и тяжестью течения заболевания. Есть указания на связь с потреблением кальция и витамина Д, выраженностью хронического воспаления в бронхолегочной системе, состоянием легочной функции, гипогонадизмом, однако в различных сообщениях эти данные отличаются непостоянством.

Цели исследования:

• изучение содержания костного минерала (bone mineral content — ВМС), костной минеральной плотности (BMD) и распространенности остеопении у больных МВ Ярославского региона;
• сопоставление уровня минерализации костной ткани с весо-ростовыми показателями, тяжестью течения заболевания, состоянием легочной функции, физической работоспособностью, уровнем сывороточного эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков;
• изучение состояния костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у наблюдавшихся больных МВ.

Материалы и методы

Обследованы 26 пациентов с МВ (18 мальчиков, 8 девочек) в возрасте от 2 до 22 лет (средний возраст — 11,6 лет). Диагноз МВ был подтвержден высоким содержанием хлоридов в потовой жидкости и данными генетического обследования. Смешанную форму заболевания имели 22 пациента, 4 — преимущественно легочную. Оценка клинического состояния больных осуществлялась с использованием шкалы Швахмана–Брасфилда. В соответствии с балльной оценкой преобладали "сохранные" больные (69,2 %), состояние 8 (30,8 %) пациентов оценивалось как средне-тяжелое и тяжелое. Тяжесть состояния была обусловлена прежде всего бронхолегочным процессом. С учетом длительности и стабильности высева патогенов у 11 (42,3 %) больных можно было говорить о хронической инфекции, обусловленной неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (НФГОМ): Ps. aeruginosa, B. cepacia, St. maltophilia, Acinetobacter.

Для оценки физического статуса детей использовался массо-ростовой индекс (МРИ) (отношение фактической массы тела (кг) к должной в соответствии с возрастом и полом, выраженное в процентах). Для расчета МРИ использовались таблицы региональных нормативов физического развития детей до 16 лет [4]. У больных старше 16 лет применялся индекс массы тела (ИМТ) по Quetelet (масса (кг) / рост (м)2). О недостаточном питании говорили при снижении МРИ < 90 %, а ИМТ < 18,5 кг / м² [5].

С 6.летнего возраста больным проводилось исследование функции внешнего дыхания (кривая поток–объем, бодиплетизмография) на аппарате MasterLab body ("Erich Jaeger", Германия). Для оценки уровня общей физической работоспособности (ОФР) проводилась велоэргометрия по тесту PWC-170, у детей до 7 лет ОФР оценивалась методом степ-теста.

Всем больным выполнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) в поясничном (L2–L4) отделе позвоночника на денситометре HOLOGIC. Уровень минерализации скелета оценивался по содержанию минерала в костной ткани, минеральной костной плотности и показателю Z-score, который характеризует минеральную плотность костной ткани обследуемого ребенка по отношению к средневозрастной норме референтной базы прибора и выражается в единицах стандартного отклонения (SD). В соответствии с критериями ВОЗ нормальная минеральная плотность диагностировалась при Z-score > –1 SD, остеопения — при Z-score < –1 SD, но > –2,5 SD, остеопороз — при Z.score < –2,5 SD. Однако в работах Л.А.Щеплягиной [6, 7] показано, что использование референтной базы прибора завышает частоту встречаемости остеопении в популяции практически здоровых детей до 55,5 %. Поскольку ВМD наиболее тесно связана с ростом ребенка, для оценки костной массы наших пациентов мы использовали таблицы сопряженных значений длины тела и денситометрических показателей [6, 7]. Установлено, что применение стандартизованных по длине показателей ВМD в среднем на 40 % уменьшает частоту остеопении, полученной при использовании референтной базы прибора (Z-score). Территориальная близость позволила нам воспользоваться предложенными нормативами.

Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена определялся уровень общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, 25(ОН)-витамина D в сыворотке крови, экскреция кальция с мочой, рассчитывалось кальций.креатининовое отношение. С целью оценки костного метаболизма изучалось содержание остеокальцина как наиболее информативного маркера остеобразования и С-концевых телопептидов — основного маркера костной резорбции в плазме крови иммуноферментным методом.

Все пациенты обследовались вне обострения бронхолегочного процесса, никто не получал системных кортикостероидов, имел нормальную толерантность к глюкозе. Уровень креатинина, биохимические показатели функции печени также не отклонялись от нормы. Все больные получали базисную терапию панкреатическими ферментами (креон), кинезитерапию, муколитики (пульмозим), гепатопротекоры (урсофальк), витамины. По отсутствию клинических симптомов и стеатореи при копрологическом исследовании можно было говорить о компенсации экзокринной функции поджелудочной железы.

Результаты

Несмотря на значительный разброс индивидуальных показателей BMC и BMD у обследованных больных, основные закономерности, характерные для процессов минерализации костной ткани у детей, мы отмечали и у наших пациентов [6–8]. Это прежде всего рост показателей костной минеральной плотности и содержание минерала с увеличением возраста, веса и роста ребенка. Наибольшие значения BMC и BMD отмечены у больных с длиной тела в диапазоне от 75 до 90 % перцентиля, низкие — в интервале от 3 до 10 % перцентиля.

Снижение BMD по Z-критерию было выявлено у 13 больных (50 %). В 9 случаях изменения соответствовали остеопении, в 4 — остеопорозу. При использовании стандартизированных по длине показателей ВМD их снижение было выявлено у 9 (34,6 %) больных, при этом в 7 случаях отклонения соответствовали остеопении, у 2 пациентов — остеопорозу (рисунок).

Рисунок. Частота остеопении у обследованных больных в зависимости от стандартизации.

Снижение BMD выявлено как у пациентов пубертатного, так и нейтрального возраста. У 2 больных с остеопенией дополнительными отягощающими факторами были: отсутствие в рационе молочных продуктов в связи с их непереносимостью — в одном случае, и дефицит инсоляции из-за длительного проживания в северных широтах — в другом.

Больные с нормальными показателями BMD составили 1-ю группу (17 человек), пациенты с остеопенией — 2-ю (9). При сравнительном анализе клинических и функциональных показателей мы обнаружили, что больные со сниженной минеральной плотностью костной ткани имели более низкие массо-ростовые значения (МРИ) по сравнению с пациентами без признаков остеопении (p < 0,02). Больные 2-й группы достоверно отличались более тяжелым течением заболевания, оцениваемым в соответствии с бальной шкалой Швахмана–Брасфилда (p < 0,01). Причем выявлена взаимосвязь высева из мокроты НФГОМ в течение 2 лет и более со снижением минеральной плотностью кости. Эти пациенты чаще требовали проведения курсов внутривенной антибактериальной терапии для лечения бронхолегочного процесса. Сравнение общей физической работоспособности детей 2 групп выявило ее достоверное снижение у детей с остеопенией (p < 0,01). Толерантность к физической нагрузке была тесно взаимосвязана с тяжестью течения заболевания, как и основные показатели легочной функции. В группе больных с признаками остеопении показатели ОФВ₁ (p < 0,05), жизненной емкости легких (ЖЕЛ) (p < 0,01) были ниже, а остаточного объема легких (ООЛ) (p < 0,05) выше по сравнению с пациентами, у которых уровень BMD не отличался от нормы (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-функциональная характеристика обследованных детей.

У здоровых детей процессы костного ремоделирования, остеосинтез и резорбция в основном сбалансированы, с преобладанием формирования кости. В работах А.А.Баранова и Л.А.Щеплягиной и соавт. убедительно доказана прямая корреляционная связь между концентрациями остеокальцина и С.конце. вых телопептидов практически во всех возрастных периодах и при разных центилях роста [9]. Выявленные закономерности прослеживаются и у наших больных. Однако мы обнаружили дисбаланс этих показателей, указывающий на превалирование процессов резорбции над остеообразованием. У 16 / 22 (72,7 %) больных выявлено повышение С-концевых телопептидов в сочетании со снижением уровня остеокальцина у половины из них (r = –0,46, p < 0,05) и нормальным его содержанием у 4 / 22 больных (18,1 %). Всего снижение уровня остеокальцина обнаружено в 14 / 22 (63,6 %) случаях. Однако связи этих изменений со снижением BMD выявлено не было.

Известно, что процесс полового созревания тесно связан с продукцией половых гормонов, формированием скелета, накоплением костной массы. Для больных МВ задержка полового развития является характерной. Для уточнения взаимосвязи ВМС и ВМD с уровнем половых гормонов проведено исследование сывороточного эстрадиола у девочек (7) и тестостерона у мальчиков (18). При клинической оценке полового развития по Таннеру у 5 пациенток выявлено отставание от возрастных показателей. Средний возраст menarche у 4 больных, достигших пубертата, составлял 13,7 лет. У 2 девушек, при нормальном уровне эсрадиола, отмечалась дисменорея. Уровень эстрадиола был снижен у 3 больных: у 2 — в нейтральном, у 1 — в пубертатном возрасте. Связи уровня эстрадиола у девочек с показателями минеральной плотности кости мы не отметили.

Уровень тестостерона определен у 18 мальчиков. У 11 больных выявлено снижение его возрастных значений, что соответствовало клинической оценке полового развития по Таннеру. Наши данные согласуются с указаниями на наличие явлений гипогонадизма и поздний пубертат у больных МВ. Мы получили прямую корреляцию показателей тестостерона с уровнем костной массы (r = 0,90, p < 0,001) и минеральной плотности кости (r = 0,88, p < 0,001) также, как это было показано в работах Т.Ю.Моисеевой при обследовании здоровых мальчиков 10–16 лет [8]. Однако достоверного преобладания низких значений тестостерона у больных с остеопенией мы не выявили.

Известно, что полной коррекции недостаточности функции поджелудочной железы при МВ достигнуть невозможно [10]. Вторичный дефицит жирорастворимых витаминов, в т. ч. витамина D, при отсутствии адекватного лечения является характерным проявлением мальабсорбции при МВ. О дефиците витамина D можно судить по уровню сывороточной концентрации 25(ОН).витамина D, его главного циркулирующего метаболита, недостаток которого негативно влияет на абсорбцию Са в кишечнике, вызывает снижение синтеза остеокальцина. Длительно сохраняющийся низкий уровень витамина D нарушает минерализацию костного матрикса [11]. Мы определили содержание 25(ОН)-витамина D у 25 больных. Оценка проводилась с учетом времени года исследования. Порог для определения витаминной недостаточности — 20 нг / мл, дефицита витамина D — 10 нг / мл. Несмотря на то, что клинических проявлений недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы на фоне заместительной терапии микросферическими ферментами не отмечалось ни у одного больного, у 12 (48 %) больных выявлено снижение содержания 25(ОН)-витамина D. К этой группе в равной мере относились как дети нейтрального возраста, так и пубертатного, пациенты с тяжелым течением заболевания и хорошо контролируемые больные. Влияния содержания 25(OH)-витамина D на уровень BMC и BMD, а так-же достоверных различий его уровня в 2 группах выявлено не было.

Снижение содержания общего кальция в крови было обнаружено у 9 (34,6 %) из обследованных больных. Однако взаимосвязи с количественными характеристиками костной ткани, концентрацией сывороточного 25(ОН)-витамина D выявлено не было. Содержание фосфора в сыворотке крови соответствовало возрастным нормативам. В 57 % случаев была выявлена гипокальциурия, которая могла быть обусловлена необходимостью поддержания нормального уровня кальция в сыворотке при сниженной его абсорбции в кишечнике. Экскреция кальция с мочой была взаимосвязана с минеральной плотностью костной ткани (r = 0,72, p < 0,01) и костной массой (r = 0,65, p < 0,05) (табл. 2). Показатели общей щелочной фосфатазы в группах не различались.

Таблица 2. Показатели фосфорно-кальциевого обмена у обследованных детей.

Таким образом, результаты исследования подтверждают, что МВ является заболеванием, влияющим на процессы минерализации костной ткани, и нередко сопровождается развитием остеопении и остеопороза. Снижение BMD у больных, по результатам нашего исследования, взаимосвязано с ИМТ, тяжестью течения заболевания, основными показателями легочной функции (ОФВ₁, ЖЕЛ, ООЛ), общей физической работоспособностью, и ее выявление может свидетельствовать о недостаточном контроле над заболеванием. Остеоденситометрия должна быть включена в алгоритм обследования больных, особенно в случае тяжелого течения МВ. Проблема требует дальнейшего исследования для выявления наиболее значимых факторов развития остеопении у больных МВ, закономерностей их влияния в возрастном аспекте с целью совершенствования превентивных и лечебных мероприятий.

Литература

1. Elborn S. CF and other organ systems. Breathe 2005; 1 (4): 326–328.
2. Ionescu A.A., Schoon E. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003; 22 (suppl. 46): 64–75.
3. Aris R.M., Merkel A.A., Bachrach L.K. et al. Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 1888–1896.
4. Марушков В.И. (ред.) Стандарты физического развития детей и подростков. Ярославль: ДИА.пресс; 1997.
5. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.) Муковисцидоз. (Современные достижения и актуальные проблемы): Метод. рекомендации. М.; 2005.
6. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Круглова И.В. Клиническая оценка костной массы у детей. Науч. практ. ревматол. 2005; 1: 79–84.
7. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Клиническая оценка результатов остеоденситометрии и формирование возрастных нормативов у детей. Остеопороз и остеопатии 2004; 3: 9–15.
8. Моисеева Т.Ю. Особенности минерализации костной ткани растущего организма: Автореф. дис. д.ра мед. наук. М.; 2004.
9. Баранов А.А., Щеплягина Л.А., Баканов М.И. и др. Особенности изменений биохимических маркеров костного ремоделирования у детей в возрастном аспекте. Рос. педиатр. журн. 2002; 3: 7–12.
10. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно.кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М.; 2001.
11. Михайлов Е.Е., Короткова Т.А., Демин Н.В. и др. Частота дефицита витамина Д среди подростков московской выборки. Науч. практ. ревматол. 2005; 1: 85–90.